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摘要食管癌是全球常见的肿瘤之一，五年生存率低，预后较差，缺乏有效的治疗手段，且化疗后易产生耐药。因此，寻找针对食管癌有效的小分子药物或筛选有效的分子标志物迫在眉睫。胰腺导管癌是恶性程度最高的恶性肿瘤，由于缺乏明显的早期症状，多数病人在初次诊断时已为中晚期或发生转移，因此迫切需要筛选胰腺癌早期诊断的分子标志物，以达到早诊早治的目的。<br>　　本论文第一部分揭示了新型微管去稳定药物对食管鳞状细胞癌的抗肿瘤活性及作用机理。用三种新药SL-3-19、SL-1-73和IG-105在5种食管癌细胞上的增殖抑制实验结果显示，SL-3-19、SL-1-73和IG-105均能显著抑制食管癌细胞增殖。通过免疫荧光和免疫印迹分析发现，SL-3-19、SL-1-73和IG-105均可破坏食管癌细胞的成熟微管网络，抑制成熟微管的标志分子AC-α-Tubulin表达。进一步，选择SL-3-19进行深入机制探索。流式细胞分析发现，SL-3-19可诱导细胞周期G2/M期阻滞，增加凋亡细胞比例。免疫印迹显示SL-3-19可诱导Caspases家族分子的活化;而抑制抗凋亡蛋白Mcl-1、Bcl-2和ERK信号通路的p-ERK等分子的表达，结果提示SL-3-19可通过诱导G2/M周期阻滞，下调抗凋亡蛋白表达，促进食管癌细胞凋亡，阻遏MEK/ERK增殖通路的活化。体内外血管生成实验显示3种药物均能破坏肿瘤微血管，SL-3-19效果尤为突出。体内实验显示SL-3-19和SL-1-73均可抑制移植瘤生长，SL-3-19作用较强，且不造成裸鼠体重的显著变化和脏器损伤。总体而言，SL-3-19具有较低的IC50值、显著的体内外抗增殖活性及抗血管生成作用，提示SL-3-19可能成为未来食管癌治疗的候选药物。<br>　　论文第二部分证明了GPC1是胰腺导管腺癌的重要标志物。分析了来自癌症基因组图谱的178名胰腺导管腺癌患者的RNA测序数据，发现GPC1mRNA在正常胰腺组织中不表达，而肿瘤组织中显著高表达。启动子甲基化分析提示GPC1启动子区低甲基化造成其在胰腺癌组织中的重新表达。186例胰腺导管腺癌的免疫组化分析显示，正常胰腺组织及癌旁组织中几乎不表达GPC1，而59.7％(111/186)肿瘤组织中GPC1阳性表达，在早期肿瘤组织中GPC1的阳性表达率为63.6％(34/55)。GPC1高表达与肿瘤低分化、较大的肿瘤直径正相关。Kaplan-Meier分析显示高表达GPC1与患者较短的总体生存时间显著相关(P=0.0028)。多因素分析显示，GPC1是胰腺导管腺癌患者总生存时间的独立危险因素，风险比为1.82倍(P=0.0022)。<br>　　结果提示，在胰腺癌肿瘤发生进程中，异位表达的GPC1可作为胰腺癌早期诊断和不良预后的标志，GPC1是一种非常有临床应用前景的标志物和治疗靶点。