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基于网络模型的剪接体中U1A--snRNA分子动力学识别及变构调控的研究

摘要蛋白质-RNA相互作用对许多细胞生命过程,如基因表达的调控、蛋白质合成以及核糖体和许多病毒的复制和装配,都至关重要。人类U1A蛋白是剪接体U1小核糖核蛋白(U1snRNP)颗粒的一个主要蛋白成分。它的N-末端的RNA结合结构域(RBD1)结合靶snRNA的SL2(stem/loopⅡ)区域,参与mRNA的预剪接。研究发现,U1A蛋白在与它的靶标RNA结合时会经历大的构象变化,对U1A蛋白结构或动力学的扰动常常会通过整个结合界面传播,导致RNA亲和力和特异性显著变化。本论文分别从弹性网络模型和复杂网络模型出发来识别与U1A和RNA结合及构象转变有关的重要残基,这可以帮助理解U1A和RNA之间的识别机制。论文内容主要包括以下两个部分:<br>  利用弹性网络模型研究剪接体中U1A-snRNA分子动力学识别及预测U1A上与结合和变构有关的重要位点<br>  建立了剪接体中U1A-snRNA相互作用的粗粒化高斯网络模型(Gaussian Network Model,GNM),用C,P和O4'原子作为网络中的节点,以谐振弹性势作为相互作用,探讨了RNA结合对人U1A蛋白动态稳定性的影响。结果发现,U1A蛋白的loop1,loop3以及Helix-C螺旋在RNA结合时有大的柔性损失,贡献了分子间的诱导契合作用。该柔性的损失主要是由于这些部位与RNA形成了特异性的静电和氢键相互作用。另外发现RNA的结合加强了蛋白质界面β片层间,β片层与RNA loop间的相互作用,并介导了主要β片层与Helix-C间的运动耦合。通过以微扰的方式模拟残基突变引起的U1A-RNA结合自由能的变化,认为能够显著改变结合自由能的残基为关键残基。结果不仅识别出对U1A-RNA结合起重要作用的位点,也识别出远离RNA结合界面的残基,后者认为参与了远程变构信号的传递。这些识别出的关键位点与最近snRNA结合实验结果相一致。该工作表明弹性网络模型可以有效用于蛋白质-RNA识别与相互作用动力学的研究,所发展的关键残基识别方法可以方便地拓展到其他研究体系。<br>  弹性网络模型与复杂网络模型结合用于U1A-RNA变构信号传导的研究<br>  基于U1A-snRNA的结构搭建了其复杂网络模型,从网络参数出发证明了该网络的小世界特性。从弹性网络模型获得低频慢运动模式下残基间的运动相关性,并将其作为边的权重加入复杂网络模型中。之后通过删除节点模拟对网络的攻击,并根据节点删除对特征路径长度的影响来识别对变构信号传递起关键作用的残基位点。利用复杂网络模型,计算了复杂网络的网络参量,发现了对RNA结合过程中变构重要作用的关键残基。利用社区发现算法对网络进行社区划分来研究复合物内部结构的组织形式。结果发现执行相同功能的结构分布在同一社区。该工作有助于分析变构信号交流和结构模块组织形式,所发展的识别与变构信号传递有关的重要位点的方法可以推广应用到其他蛋白质-RNA相互作用体系的研究。

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