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摘要尽管癌细胞自身的基因组及表观遗传学对肿瘤发生发展具有重要的影响，然而越来越多的研究表明癌细胞所处的微环境可以深刻影响改变肿瘤的发展路径。2015年中国癌症报告中前列腺癌是男性恶性肿瘤中发病率第一位的疾病，随着我国社会经济的发展、生活压力的增加、环境条件的恶化和社会人口的老龄化，男性前列腺癌的发病率和致死率都会有所升高。因此寻找前列腺癌治疗的新靶点和新方法十分重要。<br>　　Serine protease inhibitor Kazal type 1 (SPINK1)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，近年研究发现SPINK1与癌细胞的发生发展密切相关。前期工作中我们通过基因表达芯片发现，由于放化疗造成前列腺癌微环境中的成纤维细胞产生DNA损伤，使成纤维细胞高度表达多种外泌蛋白和细胞外基质成分，其中SPINK1的表达倍数高达22.8倍之多。一旦释放至微环境中，SPINK1通过与癌细胞表面的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)相结合，激活细胞内的PI3K/AKT/mTOR和MEK/ERK信号通路，促进了癌细胞的上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，显著的影响癌细胞的增殖、迁移、侵袭及耐药性等，且能够促进NOD/SCID小鼠体内异体移植瘤的生长。通过基因工程手段克隆和纯化人源SPINK1重组蛋白，免疫动物之后获得高效价的SPINK1单克隆抗体。在实验小鼠体内肿瘤生长过程中进行化疗、靶向治疗的单独给药或联合给药，我们发现传统基因毒药物协同SPINK1特异性靶向治疗，可以在小周期、多循环的治疗过程中最大限度降低肿瘤体积，客观上提高肿瘤总体反应率。本论文就SPINK1在肿瘤微环境中的病理作用和分子机制进行一系列深入的研究和探讨，对于肿瘤微环境与临床耐药的生物学关联，将来临床肿瘤学中新型治疗策略和药物的研发，提供重要的科学依据和理论体系。