检索历史 清除

摘要在我国，随着不孕不育率的上升以及二胎政策的实施，关于精子质量的研究重要性凸显。精子质量控制点众多，但都离不开精子上附睾来源的蛋白质和睾丸来源的蛋白质的调控。因此，对这两类蛋白质功能的研究有助于对精子质量的评测，以及最终可能的个性化治疗的产生。<br>　　着眼于附睾来源的蛋白质在精子功能上的作用，本实验室构建了一系列的附睾特异性表达蛋白的基因敲除动物模型，但均未发现其生育力上的降低。我们推测其可能原因是附睾中存在一定的补偿机制。因此，以本实验室早期就克隆到的并进行了相关表达特性研究的附睾特异性表达基因Lcn6作为突破口，本人论文的第一部分构建了诱导性基因敲除小鼠模型来研究LCN6的功能及附睾的补偿机制。结果显示，不管在小鼠生长的哪个阶段敲除Lcn6基因（＜2周龄或者8～12周龄，据此分别命名为Lcn6Δ/ΔS和Lcn6Δ/Δ），两种基因敲除雄鼠的生育力都未发生改变。但Lcn6Δ/ΔS小鼠成年后其附睾中编码同一蛋白家族另一成员LCN2的基因的表达水平显著增加，而该基因在Lcn6Δ/Δ小鼠附睾中表达水平并未显著变化，这暗示着附睾中分子水平上补偿机制的存在。对Lcn6Δ/Δ小鼠进一步的研究表明，LCN6蛋白在调节精子钙内流、防止钙超载和预防精子自发顶体反应方面具有重要功能。<br>　　着眼于睾丸来源的蛋白质在精子功能上的研究，本实验室利用各种已知靶蛋白的化学小分子抑制剂及激动剂库进行筛选，得到了一系列能影响精子功能的候选靶蛋白，其中小分子抑制剂BAY11-7082的靶蛋白磷酸化IκBα即是之一。因此，本人论文的第二部分在此基础上进一步揭示了IκBα蛋白在精子中发挥的不同于体细胞中的功能的初步机制:磷酸化IκBα蛋白可能通过调节线粒体氧自由基的产生来调控糖酵解和蛋白质酪氨酸磷酸化，从而实现对精子运动的调控，而这种调控功能独立于精子中经典的sAC/cAMP/PKA通路。