基于二代测序的非小细胞肺癌基因突变表型及临床病理特征分析-论文-万方医学网

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基于二代测序的非小细胞肺癌基因突变表型及临床病理特征分析

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摘要背景与目的： 　　非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）中常见驱动基因突变常独立存在，随着二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术的应用，越来越多的复合型突变被发现。本研究采用二代测序技术检测1051例非小细胞肺癌中EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、RET、MET、HER2基因的突变表型，分析各基因突变与临床病理特征之间的相关性，探讨这些基因突变之间的相关性。 　　方法： 　　1.收集1051例2017年1月1日至2018年3月1日经郑州大学第一附属医院病理科确诊为NSCLC患者的临床及病理资料。 　　2.采用二代测序方法对1051例NSCLC患者的石蜡包埋组织（活检标本801例，手术标本210例，细胞块40例）进行包括EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、RET、MET、HER2基因在内的8-180个基因点突变、插入、缺失、基因融合或拷贝数的检测。 　　3.采用SPSS23.0统计软件进行数据分析，采用Pearson卡方检验或Fisher确切概率法分析基因突变与NSCLC临床病理特征的关联性，应用Spearman秩相关分析各基因突变之间的相关性，检验水准α=0.05，采用显著水平双侧检验，P＜0.05判定为有统计学意义。 　　结果： 　　1.各基因突变率 　　在1051例NSCLC患者中，基因的总体突变率约74.22％(780/1051)，EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、RET、MET、HER-2基因的突变率分别为49.57％(521/1051),10.09％(106/1051),3.52％(37/1051),8.56％(90/1051),2.57％(27/1051),2.19％(23/1051),3.90％(41/1051),0.76％(8/1051)。 　　2.基因突变表型与临床病理特征的相关性 　　2.1 EGFR基因突变与性别、年龄、吸烟史、病理类型有相关性(P＜0.05)，与cTNM分期无相关性(P＞0.05)。 　　2.2 KRAS基因突变与性别、年龄、吸烟史有相关性(P＜0.05)，与病理类型及cTNM分期无相关性(P＞0.05)。 　　2.3 BRAF基因突变与临床病理类型有相关性(P＜0.05)，与性别、年龄、吸烟史及cTNM分期无相关性(P＞0.05)。 　　2.4 ALK基因突变与性别、年龄、吸烟史及肿瘤cTNM分期有相关性(P＜0.05)，与肿瘤病理类型无相关性(P＞0.05)。 　　2.5 ROS1基因突变与年龄及cTNM分期有相关性(P＜0.05)，与性别、吸烟史、病理类型无相关性(P＞0.05)。 　　2.6 RET、MET、HER2基因突变与性别、年龄、吸烟史、病理类型及cTNM分期无相关性(P＞0.05)。 　　3.各基因单一突变、复合型突变在临床病理特征之间的差异性 　　3.1 EGFR基因复合型突变与单一突变在临床分期上的差异有统计学意义(P＜0.05);ALK基因复合型突变与单一突变在性别及吸烟史方面的差异有统计学意义(P＜0.05)。 　　3.2 KRAS、BRAF、ROS1、RET、MET基因复合型突变在性别、年龄、吸烟史、病理类型、cTNM分期等方面与单一突变的差异无统计学意义(P＞0.05)。 　　4.各基因突变之间的相关性 　　4.1 EGFR基因突变与KRAS、BRAF、ALK、ROS1、RET基因突变均呈负相关(P＜0.05)，与MET因突变无相关性（P＞0.05）。 　　4.2 KRAS基因突变与EGFR基因突变有相关性(P＜0.05)，与ALK、ROS1、RET、MET、BRAF基因突变无相关性(P＞0.05)。 　　4.3 BRAF基因突变与EGFR、RET基因突变之间有相关性(P＜0.05)，与KRAS、ALK、ROS1、MET基因突变无相关性(P＞0.05)。 　　4.4 ALK基因突变与EGFR基因突变有相关性(P＜0.05)，与KRAS、BRAF、ROS1、RET、MET基因突变无相关性(P＞0.05)。 　　4.5 ROS1基因突变与EGFR基因突变有相关性(P＜0.05)，与KRAS、BRAF、ALK、RET、MET基因突变无相关性(P＞0.05)。 　　4.6 RET基因突变与EGFR、BRAF基因突变有相关性(P＜0.05)，与KRAS、ALK、ROS1、MET基因突变无相关性(P＞0.05)。 　　4.7 MET基因突变与EGFR、KRAS、ALK、ROS1、RET、BRAF基因突变均无相关性（P＞0.05）。 　　5.首次发现的单基因突变表型 　　5.1 EGFR-CLP2基因融合1例;EGFR21外显子L858R点突变合并LINCO1446-EGFR(E5∶E25)基因融合1例;EGFR基因第19外显子缺失突变合并EGFR-FLJ45974&HPVC1基因融合、EGFR基因拷贝数扩增1例。 　　5.2 KRAS基因第4外显子S145L突变1例。 　　5.3 BRAF基因第12外显子缺失突变1例。 　　5.4 ALK-C2orf91基因融合1例。 　　5.5 ROS1-MYH9基因融合1例;CD74-ROS1合并SLC34A2-ROS1基因融合1例;CD74-ROS1合并RND/NR110241-CD74基因融合1例。 　　5.6 RET-NCOA4基因融合1例。 　　5.7 MET基因扩增合并MET-ZFHX4基因融合1例，MET扩增合并FGFR3-TACC3基因融合1例。 　　6.首次发现的多基因共存突变 　　6.1 EGFR基因第3外显子Gln83Leu突变合并LOC101927577-ALK基因融合1例。 　　6.2 EGFR基因第19外显子缺失突变合并BCL2L11第2外显子缺失突变1例。 　　6.3 EGFR基因第20外显子插入突变合并BRAF基因TRBV4-BRAF基因融合1例。 　　6.4 EGFR基因第21外显子L858R突变合并FANCE-ALK基因融合及ERC1-ROS1基因融合、MET因拷贝数扩增1例。 　　6.5 KRAS基因拷贝数扩增合并EML4-ALK，LINCO1250-ALK基因融合及MET基因拷贝数缺失1例。 　　6.6 BRAF基因第1外显子AsP22Asn错义突变合并RET基因CCDC6-RET基因融合1例。 　　6.7 EML4-ALK合并BCL2L11第2外显子c.394+1479-+4381del缺失突变1例。 　　结论： 　　1.非小细胞肺癌中驱动基因突变可共存，且驱动基因突变之间存在相关性。 　　2.晚期非小细胞肺癌患者中的EGFR基因突变多为复合型。