换一批
换一批摘要急性髓细胞白血病(AML)是成人最常见的急性白血病，虽然目前不断有新的化疗药物出现，化疗方案也不断优化及改进，但诱导治疗后缓解率约为50％～70％，但是诱导治疗后能够获得长期的无病生存只有不到20％～40％，大多数病人在治疗过程中对化疗药产生耐药性，因此现阶段AML的治疗仍然面临着巨大的挑战。目前化疗已经很难再显著改善AML预后，急需开拓新的治疗策略。BET蛋白是重要的表观遗传标记蛋白，在肿瘤的发生发展中起重要作用，有文献报道BET蛋白抑制剂-JQ1具有抗AML的效果，但单药疗效有限。雷公藤甲素(TPL)是一种从天然的雷公藤本草植物中提取的中药单体，具有抗炎及抗肿瘤等多种生物学活性，但其有效剂量与毒性剂量比较接近，影响其临床应用。本研究主要探讨低剂量TPL联合JQ1对AML细胞的协同杀伤效果及作用机制。结果表明低剂量TPL能够显著增强JQ1对AML细胞的增殖抑制和诱导凋亡的作用;原代AML细胞实验也证实低剂量TPL能够显著增强JQ1对AML细胞的诱导凋亡作用，并且同样剂量情况下对正常的外周血单核细胞没有显著毒副作用;小鼠体内模型实验也显示低剂量TPL联合JQ1较单药能显著减轻小鼠的白血病负荷。进一步的机制研究表明，TPL联合JQ1能够降低线粒体膜电位、增加活性氧的产生，通过线粒体凋亡途径诱导AML细胞凋亡。RNA-seq分析还显示低剂量TPL联合JQ1对AML细胞系的杀伤作用与RAS/ERK/MAPK及c-Myc信号通路的激活有关。总之，本研究表明低剂量的TPL能显著增强JQ1对AML细胞的杀伤作用，其机制主要通过靶向RAS/ERK/MAPK通路及线粒体凋亡途径诱导AML细胞凋亡，本研究有望为AML改进提高新的方法和策略。
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