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摘要本论文主要由以下两部分工作组成:<br>　　1.扎那米韦的结构优化<br>　　神经氨酸酶是抗流感药物开发的重要靶点，1989年，Colman等人基于神经氨酸酶的蛋白晶体结构，设计合成了扎那米韦(Zanamivir)并报道了其抗病毒活性。该药物是第一个获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市的抗流感病毒药物，具有良好的病毒抑制活性。但是其口服生物利用度很低，体内排除半衰期较短，只能通过呼吸方式给药。为了改进该药物的这些缺点，并进一步提高其生物活性，很多课题组报道了对于扎那米韦的结构改造。<br>　　近年来对于神经氨酸酶结构的研究报道了其活性位点附近的430-腔体及150-腔体有望成为小分子配体与蛋白受体之间新的结合位点，并提高配体的抑制活性。为了提高扎那米韦的亲脂性及抗病毒活性，基于以上发现，采用基于结构的“多位点结合”药物设计策略，本论文设计合成了三个系列的扎那米韦衍生物以研究这些化合物与流感病毒神经氨酸酶的构效关系。<br>　　首先将扎那米韦的甘油醇边链替换为三级酰胺以提高该分子亲脂性。在前人工作的基础上，本论文以铜催化的anti-Henry反应作为关键反应合成了用于发散式合成扎那米韦类似物的高级中间体。随后，运用基团添加的方法，我们设计合成了20个C-1位改造的扎那米韦类似物以靶向430-腔体;我们也进行了两个系列C-4位改造的衍生物以靶向150-腔体。<br>　　2.ET-743合成片段的放大工艺研究<br>　　ET-743是1990年分离出来的一种具有良好抗癌活性的四氢异喹啉生物碱，2007年被批准上市作为抗癌药物。本课题组开发了一条对于ET-743的可放大合成路线，有望用于工业化生产。本论文对该路线中用于构建四氢异喹啉骨架的关键酪氨酸衍生物片段进行了公斤级放大工艺研究。