人源化MCPH1对小鼠神经发育影响的功能研究-论文-万方医学网

人源化MCPH1对小鼠神经发育影响的功能研究

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摘要人类和非人灵长类之间最显著的区别是人类具有高度发达的认知能力。人类大脑进化的遗传机制包括蛋白质序列变化，基因的复制和缺失，以及基因组中非编码区进化导致的一些顺式调控元件的改变等。Microcephalin蛋白序列的改变对于人类大脑进化具有重大的影响，我们将MCPH1在物种间最保守的第96位和第101位两个氨基酸位点在B6小鼠品系中进行人源化替换，即建立人源化MCPH1(hMCPH1)小鼠模型，观察hMCPH1是否对小鼠的神经发生有影响，是否在小鼠的大脑发育中起着关键的作用。RNA-seq分析表明，hMCPH1小鼠与野生型小鼠在胚胎期的基因表达没有显著差异，出生后的两个时期——P0与P60存在显著的基因表达差异，这提示我们hMCPH1行使功能可能是在出生后。另外，通过P0时期的大脑上下皮层及SP层的免疫荧光染色发现，hMCPH1小鼠具有更厚的皮层下层(Ⅳ-Ⅵ层)，并且更厚的皮层下层是由于hMCPH1小鼠中SP层的扩张且向上迁移导致的。人类进化过程中产生了SP层显著的扩张，现在的研究表明，SP层可能对人类大脑的可塑性具有重要的影响，但是一直缺乏具体的分子机制研究，我们的研究从Microcephalin蛋白质进化的角度，第一次解释了它可能的遗传学机制。