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摘要目的:探究AE-624对阿尔茨海默病小鼠模型(东莨菪碱致痴呆模型及SAMP8快速老化模型)学习记忆行为的影响，对阿尔茨海默病模型小鼠神经递质、免疫功能及突触相关蛋白通路的影响，阐明AE-624的脑保护作用及其作用机制。方法:1)东莨菪碱致记忆障碍模型中，将72只雄性KM小鼠随机分为6组:空白组、模型组、多奈哌齐(Donepezil)阳性组、AE-624低、中、高剂量组(30，60，120 mg·kg-1·d-1)，每组12只，连续灌胃(ig)给药10d。通过腹腔注射氢溴酸东莨菪碱(2 mg·kg-1)获得记忆障碍的小鼠模型，Morris水迷宫实验和跳台实验测定小鼠空间和被动学习记忆能力，以及ELISA检测小鼠血清、海马和皮层中ACh、ChAT含量及AChE活力;2)SAMP8快速老化模型中，将6月龄快速老化SAMP8小鼠及同龄匀速老化的SAMR1小鼠作为正常对照，建立正常组，SAMP8模型组，美金刚(Memantine)阳性组，AE-624低、中、高剂量组(30，60，120 mg·kg-1·d-1)，每组动物12只每周进行一次老化评分，连续灌胃(ig)给药75d后，通过Morris水迷宫实验及自主活动实验测定SAMP8快速老化小鼠空间学习记忆功能及情绪状态，以及ELISA检测小鼠血浆中ACh、5-HT、NE、DA、COX-2、ROS、NMDAR等神经递质及受体的含量。采用流式细胞仪检测CD3+CD4+及CD3+CD8+T淋巴细胞亚群的分布情况，以及检测IL-10，IL-17A，TNF，IFN-γ，IL-6，IL-4，IL-2等免疫因子的表达。同时通过WesternBlot检验海马神经元突触可塑性相关蛋白(Doublecortin，DCX)、SYN、PSD95、Drebrin的表达。结果:1)东莨菪碱模型实验中，AE-624各剂量组均显著延长了小鼠水迷宫逃避潜伏期(P＜0.01)，增加小鼠穿环次数，优化小鼠在水迷宫中上台的探索模式，显著延长小鼠在跳台实验中的下台潜伏期(P＜0.01)，减少小鼠的跳台错误次数(P＜0.01)，以及显著升高小鼠血清、海马和皮层中ChAT酶及ACh的含量(P＜0.01)，抑制脑组织中AChE酶活力;2)SAMP8快速老化模型实验中，老化评分结果表明:各组动物随给药周期的增加，各组小鼠的老化评分分值均增加，老化程度越发严重，AE-624能显著降低SAMP8小鼠老化评分分值。AE-624能明显提升SAMP8老化小鼠的水迷宫成绩，增加矿场箱体中的自主活动次数，提示着AE-624具有改善SAMP8老化小鼠空间学习记忆和调节动物焦虑抑郁情绪的作用。生化指标检测结果显示:AE-624能显著抑制SAMP8模型血浆中AChE酶活力，上调ACh含量，AE-624亦能够提升单胺类神经递质5-HT及NE的含量。同时，AE-624可以有效抑制血浆中谷氨酸能NMDAR和影响线粒体细胞呼吸有关的ROS含量，且AE-624低、中剂量组能够显著降低血浆中炎症反应的重要生物学指标COX-2活性，(P＜0.05)。流式细胞仪测定结果显示:模型组及其它用药组SAMP8小鼠血浆中辅助性CD3+CD4+细胞明显低于正常组(P＜0.01)，而杀伤性CD3+CD8+显著升高(P＜0.01)，说明模型组P8鼠较正常组R1鼠的免疫力较低下或呈免疫缺陷状态。AE-624可以抑制小鼠体内CD3+CD8+淋巴细胞的显著增加，促进脾脏中CD3+CD4淋巴细胞的生成(P＜0.05，P＜0.01)。免疫因子检测结果表明:模型组小鼠血浆中除了IL-6浓度显著高于正常组之外(P＜0.05)，其余6种细胞因子均呈现显著降低的趋势(P＜0.01);AE-624(低，中，高)各剂量组也能够抑制IL-17A，TNF，IL-6的表达(P＜0.05，P＜0.01)，其中低，高剂量组能够显著抑制小鼠血浆中IL-4的表达(P＜0.05，P＜0.01)，高剂量组亦能有效抑制IL-2的表达(P＜0.01)。蛋白免疫印迹实验结果显示:AE-624能显著提升SAMP8小鼠海马中DCX、SYN、PSD95及Drebrin的表达(P＜0.01)。结论:AE-624能显著提升东莨菪碱模型小鼠及SAMP8模型小鼠的学习记忆能力，提升小鼠体内ChAT酶含量，抑制AChE酶活力，促进ACh的生成，增强胆碱能作用。AE-624能有效提升单胺类神经递质含量，优化保持小鼠学习记忆能力，调节小鼠紧张焦虑恐慌的情绪。AE-624能调节SAMP8模型小鼠随加龄诱发的CD3+CD4+辅助性淋巴细胞数量降低，抑制CD3+CD8+杀伤性淋巴细胞数量相对升高，提升CD3+CD4+/CD3+CD8+的比值从而改善SAMP8老化小鼠的免疫功能障碍。AE-624可以调节SAMP8老化鼠体内Th1/Th2细胞因子的平衡，同时能够降低促炎因子TNF、IL-17A提升抑炎因子IL-10的表达，使得机体处于抗原负荷逐步控制的环境中，延缓衰老提高机体免疫力。AE-624亦能有效抑制血浆中谷氨酸能NMDAR和影响线粒体细胞呼吸的ROS的含量，有效提升SAMP8小鼠海马中突触性相关蛋白的表达，发挥神经保护作用，改善记忆认知功能。