换一批
换一批摘要肺癌是全世界致死率极高的癌症之一，其亚型分类复杂。针对亚型中不同基因突变的治疗方法各有侧重，亚型间谱系开关的存在也影响肿瘤对于药物的响应。在非小细胞肺癌中，LKB1突变率较高，并常伴随KRAS突变。LKB1突变使得肿瘤恶性程度增高，对药物敏感性降低。实验室先前的工作发现Lkb1缺失的小鼠具有极快的恶性肺肿瘤发生及复杂的肿瘤亚型转变，但Lkb1如何发挥抑癌作用的机理远未清晰，Lkb1缺失的肺腺癌如何发生谱系转变为肺鳞癌也有待深入研究。本项研究中，发现LKB1通过抑制mTOR信号通路，维持下游E3泛素连接酶RNF168在DNA损伤位点泛素化组蛋白的功能，降低基因组不稳定性，从而抑制肺癌的发生。此外，利用类器官技术和KrasLSL-G12D/+;LkbIflox/flox小鼠模型建立了肺腺癌和肺鳞癌来源的类器官模型，来研究Lkb1缺失导致肺癌亚型转变的分子调控机制。发现，KrasLSL-G12D/+;LkbIflox/flox小鼠模型来源的肺腺癌类器官能够在体外成功向肺鳞癌类器官转变。随后，收集可发生转分化的肺腺癌类器官样本进行转录组测序，染色质开放性测序和单细胞转录组测序。通过生物信息学方法整合分析测序数据，进一步阐明了肺腺癌谱系转变的过程，并利用多层数据，探索谱系变化的机制。而在KrasLSL-G12D/+;LkbIflox/flox可转变的肺腺癌类器官中给予BET抑制剂JQ1能够抑制鳞癌标记基因的表达，从而抑制肺腺癌转分化的过程。该研究揭示了Lkb1缺失的肺腺癌早期发生的重要机理，并对发展过程中转分化现象可能存在的机制进行了探讨，对临床治疗提供可行性思路。
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