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摘要Dkk3(Dickkopf-related protein3)是一种分泌型糖蛋白，隶属于Dkk蛋白家族，其在肿瘤中的功能研究较多。前期研究表明，Dkk3在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤细胞中表达量下降，可能是一种肿瘤抑制因子。Dkk3的其它功能研究较少，还不清楚。本实验室的前期工作发现，Dkk3的表达水平在衰老肌肉中显著提高。同时，在肌少症患者的外周血中，Dkk3的蛋白水平显著升高，提示Dkk3可以成为肌少症的血液诊断标志物。在年轻小鼠中过表达Dkk3能够引起肌肉萎缩和肌肉力量降低，在发生了肌肉萎缩的老年小鼠中敲低Dkk3的表达能够提高肌肉质量，更重要的是衰老肌肉的收缩能力也得到了恢复。提示Dkk3是引起肌少症的重要因素，可能成为新的肌少症的治疗靶点。在本论文中，根据上述前期工作，继续探索Dkk3在肌少症中的功能。首先分析了Dkk3的一级结构，将其分成N端、N-CRD1、N-CRD1-CRD2、CRD1-CRD2-C、CRD2-C五个不同的片段。通过病毒感染，在肌管细胞中过表达这些Dkk3片段，发现带有N端的片段能够诱导肌管细胞萎缩，单独N端片段作用最强。在体外制备重组蛋白后，向肌管细胞中加入纯化的重组蛋白同样表明Dkk3蛋白的N端能够诱发肌肉细胞萎缩，提示Dkk3N端部分是诱导肌肉萎缩的主要功能结构域。Dkk3蛋白的C端能够抑制肌肉萎缩的作用，与N端具有拮抗的作用。这一结果提示能够利用Dkk3自身的拮抗作用为治疗肌少症提供新的思路。<br>　　不仅如此，实验室的前期工作表明Dkk3能够抑制Akt的磷酸化。进一步检测了不同Dkk3片段处理后的肌管细胞的胰岛素反应能力。结果表明，Dkk3腺病毒处理肌管细胞后，肌管细胞发生胰岛素抵抗，提示Dkk3不仅能够诱导肌肉萎缩，而且能够进一步诱导肌肉的胰岛素抵抗。这一结果揭示了肌肉萎缩与胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病发生之间的关系，为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了新的靶点。