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摘要食管癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，也是全世界癌症死亡率排第六位的恶性肿瘤。食管癌主要分为鳞状细胞癌和腺癌两种亚型，其中鳞状细胞癌最多见，比例高达80％以上。食管鳞状细胞癌是具有多种临床表现的异质性癌症，其发病率和死亡率均存在明显的地理差异，并且大多数患者在诊断时已发生淋巴结转移(LNM)或远端转移，五年生存率不到20％。虽然大规模外显子和基因组测序已经发现了食管鳞状细胞癌中的大量基因改变，但基因组方面的改变尚不足以完全解释食管鳞状细胞癌复杂的发病机制。食管鳞状细胞癌患者经常发生组蛋白修饰和染色质重塑调节因子KMT2D(MLL2)、KDM6A(UTX)和KMT2C(MLL3)的失活突变，这提示表观遗传学改变在食管鳞状细胞癌的发病过程中亦发挥了不可忽视的重要作用。<br>　　在本研究中，对84例食管鳞状细胞癌及其配对癌旁组织进行了全基因组重亚硫酸盐测序，产生并分析了7.56Tb的单碱基分辨率的全基因组DNA甲基化数据。通过分析癌与癌旁之间的全基因组DNA甲基化数据，发现了1,555个差异甲基化区域，发现位于启动子区的差异甲基化区域能显著富集到细胞外配体门控离子通道、生长因子结合以及蛋白酩氨酸激酶活性相关的功能。进一步发现癌与癌旁全基因组差异甲基化最大的区间是位于22号染色体的CELSR1启动子区，该区域呈现肿瘤特异性低甲基化，并且该区域与基因激活和活性增强子相关的染色质调节组蛋白H3K27呈现高乙酰化，具有CELSR1启动子高甲基化的患者显示出显著更好的总体存活率。还发现，与ESR1转录因子结合和H3K4me3修饰相关的位于非编码区的去甲基化区间可能与食管鳞状细胞癌发病相关，并鉴定了和预后相关的非编码基因CASC9启动子区的异常甲基化，以及位于几个lncRNAs和假基因附近的异常甲基化非编码区Chr1:4，151，418-4，161，806，提示非编码区的异常DNA甲基化在食管鳞状细胞癌发病机制中亦发挥了重要的调节作用。在考虑了癌与癌旁组织之问的差异后，在淋巴结转移与非转移样本中得到了71个差异甲基化区间，发现淋巴结转移的食管鳞状细胞癌患者ZNF551启动子区呈现特异性的DNA低甲基化状态，生存分析预测ZNF551启动子区的甲基化水平与食管鳞状细胞癌患者的总体存活率相关。另外，利用不一致读长比例PDR(proportion ofdiscorcant reads)、表观等位熵EPY(epiallele entropy)和表观多态性(Epipolymorphism)三种方法评估了食管鳞状细胞癌的肿瘤内异质性，发现淋巴结转移患者的个体间和肿瘤内DNA甲基化异质性增加。<br>　　我们的数据揭示了食管鳞状细胞癌存在大量的表观遗传异质性，并鉴定了与癌症发生和发展相关的大量DNA甲基化改变，这些发现将有助于提高对疾病预后的理解，并为设计个体化医疗策略奠定了基础。