肿瘤胞外基质调控肺癌亚型转变与转移的功能和机制研究-论文-万方医学网

肿瘤胞外基质调控肺癌亚型转变与转移的功能和机制研究

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摘要肺癌是对人类健康和生命威胁最大的疾病之一。目前的研究一致认为肿瘤胞外基质对于肿瘤的恶性进展以及转移发挥着重要作用。因而，阐释肿瘤胞外基质如何影响肺癌的进展以及转移的机制能够为临床治疗肺癌提供潜在的治疗靶点和治疗策略。KrasG12D/Trp53L/L( KP)小鼠模型只产生肺腺癌，并被广泛用于肺癌的基础研究中。在本研究中我们发现，抑制KP小鼠肿瘤中的赖氨酰氧化酶LOX活性能够显著减少肿瘤胞外基质的沉积，进而促进肿瘤细胞中ROS积累，最终导致肺腺癌向鳞癌发生转分化。进一步分析发现，这些转分化所产生的鳞癌比腺癌具有对赖氨酰氧化酶抑制剂更强的耐受能力，提示了腺-鳞癌转分化可能是一种潜在的耐药机制。另外，我们发现胞外基质的缺失不仅可以诱导KP小鼠发生腺.鳞癌转分化，还会导致该小鼠模型中K14高表达的细胞增加，并最终促进肿瘤转移的发生。通过分离K14低表达和高表达的细胞进行功能实验，我们发现K14高表达的细胞具有更强的转移能力。RNA-seq分析发现在K14高表达的肿瘤细胞中Gastrokine1(Gkn1)表达量显著上调，功能实验发现Gkn1是肿瘤转移的关键基因。机制研究证明Gkn1可以保护K14高表达的细胞免于失巢凋亡，从而赋予转移过程中的肿瘤细胞更强的生存能力。对于人肺癌患者样本的分析也发现，K14和GKN1的高表达与肿瘤的转移和患者的恶性预后呈正相关性。我们的研究工作不仅揭示了肿瘤胞外基质在肺腺-鳞癌转分化以及肿瘤转移过程中的功能和机制，也为临床治疗肺癌提供了潜在的靶点和治疗策略。