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摘要癌症这种疾病在人类中持续且剧烈地增长。跟以往相比，目前更加需要高超的治疗策略来实现有效的治疗。本论文的题目为“癌症治疗中纳米反应器的应用和克服肿瘤多药耐药性的新策略”。论文由四章组成，并都基于个人的相关工作。论文侧重于癌症治疗性纳米反应器的设计和逆转肿瘤耐药性新策略的开发。以下是各章节工作的摘要:<br>　　第一章<br>　　癌症作为人类日益严重的健康问题，在导致全球每年重大死亡的严重疾病中排名第二。尽管化学疗法是大多数癌症的主要治疗选择，但由于多药耐药性和严重的副作用，其在临床上的应用受到严重限制。在已报道的增强的癌症治疗效果的同时减轻副作用的各种方法中，可包被外源性治疗酶的纳米反应器的应用是一种非常有前途的癌症治疗策略。尽管如此，仍需要进一步的努力来克服领域中的一些阻碍，例如复杂的制备工序，纳米反应器固有的膜渗透性，脱靶，应用治疗性纳米反应器所需的多个步骤等等。在本章中，我们着重介绍了用于癌症治疗和诊断的治疗性纳米反应器的当前进展和局限性，其中包括一些非常新颖的治疗方法和纳米反应器在开发过程中的阻碍。此外，我们提出了两种新型治疗策略来克服常规化学疗法中经常遇到的多药耐药性。总体而言，本论文的研究有望为现下的癌症治疗做出贡献，特别是为之后研究人员开发先进的治疗性纳米反应器提供新思路，在实现增强治疗效果的同时，将不良反应显着降至最低，克服多药耐药性以实现纳米反应器在癌症治疗中的临床应用。<br>　　第二章<br>　　治疗性纳米反应器目前正在通过将惰性前药原位转化为活性药物，从而作为一种有前途的纳米平台出现。然而，设计具有平衡的关键特征的纳米反应器仍然具有挑战性，这些关键特征包括具有可调节的选择性膜渗透性和结构稳定性，以用于在疾病组织中进行前药递送和活化。本文中，我们提出了一种简便的策略来设计具有肿瘤特异性可调膜通透性的囊泡纳米反应器，从而分别将疏水性苯硼酸酯笼蔽的抗癌前药（例如喜树碱或紫杉醇前药）和亲水性葡萄糖氧化酶(GOD)加载到膜和腔中。纳米反应器在血液循环和正常组织中保持惰性。在肿瘤中积累后，温和的酸性微环境会触发选择性的膜通透性，从而允许小分子（葡萄糖和O2）在整个膜上扩散并在GOD的催化下发生反应。大量生成的H2O2通过可降解基团的裂解触发无毒前药原位转化为有毒的药物。所开发的系统通过产生H2O2以及通过联合氧化化学疗法激活前药而显示出显着增强的抗肿瘤功效。设计精巧的聚合物囊泡纳米反应器具有可调节pH值的肿瘤膜通透性，以共同装载H2O2响应前药和GOD，是实现前药递送和激活以增强治疗效果且副作用低的新颖策略。<br>　　第三章<br>　　顺铂的耐药性极大地限制了其在临床上对多种癌症的治疗功效。除了引起细胞内DNA损伤和线粒体凋亡外，氧化应激还在顺铂诱导的细胞凋亡机理中起着关键性的作用。本章中，我们构建了一种新型的囊泡纳米反应器，能同时运载顺铂和产生H2O2，放大细胞内的氧化应激水平，进而逆转人肺癌细胞(A549R)的耐药性。该纳米反应器由双亲性的聚乙二醇-聚（甲基丙烯酸苄酯-甲基丙烯酸2-（哌啶-1-基）乙酯）聚合物自组装而成。同时装载葡萄糖氧化酶(GOD)和顺铂(Cis)的纳米反应器(Cis/GOD@Bz-V)在血液循环过程中能保持结构的完整。当进入肿瘤组织时(pH6.5-6.8)，弱酸性的环境能增加分子量选择性膜的通透性，释放包裹的顺铂。通过膜释放的小分子，譬如氧气和葡萄糖，能在原位产生过量的H2O2，提高细胞内的氧化应激水平，促使耐药的A549R细胞凋亡。实验证明，Cis/GOD@Bz-V纳米反应器能有效的促进A549R细胞凋亡，抑制肿瘤的生长。因此，我们设计的酸敏感纳米反应器，在利用顺铂治疗耐药性肿瘤中具有广泛的应用前景。<br>　　第四章<br>　　多药耐药性（MDR）逐渐成为阻碍实现临床化学疗法的主要威胁之一。许多报道已证实在癌症治疗中诱导MDR是由多方面因素造成的，其中多种压力下线粒体介导的通路的在癌细胞产生ADR过程中担任着十分重要的作用。因此，靶向线粒体是一个克服MDR的理想策略。在本文中，我们报道了一种合理设计的双重靶向聚合物前药纳米颗粒，该纳米颗粒可以通过叶酸(FA)和三苯基膦(TPP)两种靶向物分别靶向癌细胞和线粒体，并通过线粒体氧化应激和DNA损伤克服MDR。简言之，合成了包含肉桂醛(CNM)和阿霉素(DOX)药物部分的二嵌段共聚物，表示为FA&TPP-PEOGMA18-b-P(CNM17-co-DOX15)，并用于制备称为PCD的纳米颗粒。当PCD纳米颗粒在癌细胞中富集后，内涵体的酸性环境（～pH5-6.5）可以触发CNM在细胞质的释放，致使线粒体中ROS增加，继而可以增强氧化应激并触发DOX在细胞质中的释放，同时所释放的DOX能够对线粒体DNA造成损害。这种治疗策略显示出在体内和体外杀死和抑制DOX耐药的MCF-7ADR肿瘤细胞的潜力，同时没有明显的副作用。