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摘要炎症反应是机体针对内在或外界刺激比如组织损伤、压力应激和病原微生物感染等产生的应激和防御反应，但是炎症反应具有两面性:一方面炎症反应的激活可以帮助机体抵御病原微生物的感染、维持组织器官的稳态及损伤修复。另一方面不可控的急性炎症和持续的慢性炎症也会导致并加重疾病的进程，比如急性炎症因子风暴是导致败血症、高致病性禽流感等患者高死亡率的重要原因;而类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性肠炎等自身免疫病与T淋巴细胞的持续异常反复激活相关。但是某些病理条件下，对T细胞调控炎症反应的机制认识还不够清楚，本论文分别对寨卡病毒感染和急性溃疡性结肠炎中T细胞调控炎症反应的机理进行研究，分述如下:<br>　　1)日本脑炎病毒预存免疫影响寨卡病毒感染及病理的机制研究<br>　　寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)属于蚊子传播的黄病毒，过去认为寨卡病毒感染引起包括发热、头痛、肌肉痛、皮疹和结膜炎等自限性的轻度症状，然而随着寨卡病毒近来的大规模爆发传播，寨卡病毒感染被认为会导致更严重的疾病发生，比如成人感染出现格林-巴利综合征，孕妇孕期感染导致胎儿先天性畸形和新生儿小头症。日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus，JEV)与寨卡病毒同属于黄病毒属，JEV与ZIKV多聚蛋白全长具有56％的相似性，并且JEV疫苗在东亚及东南亚地区广泛应用，而ZIKV没有在这些地区发生发生大规模爆发，JEV疫苗免疫或者自然感染产生的免疫反应是否及如何影响ZIKV感染的病理进程亟待研究。<br>　　本论文首次研究了预先存在的JEV疫苗免疫反应对后续ZIKV感染的影响，结果发现小鼠和人的JEV抗血清都能够交叉结合ZIKV，但是小鼠的JEV抗血清不能中和ZIKV，并且小鼠和人的JEV抗血清能够促进ZIKV在Ifnar-/-小鼠腹腔巨噬细胞和人的红细胞白血病K562细胞及外周血单核细胞来源的巨噬细胞中的感染，另外利用FcγRⅡ/Ⅲ抗体预处理Ifnar-/-巨噬细胞可以逆转促进效果，也证明了抗体依赖增强(Antibody dependent enhancement，ADE)的作用机制。本论文进一步研究了被动免疫小鼠JEV抗血清对后续ZIKV感染病理进程的影响，结果发现接受不同剂量JEV抗血清的Ifnar-/-小鼠与接受未免疫小鼠血清相比，ZIKV感染后生存率，体重，临床病理评分及病毒血症都没有表现出加重现象，因此被动免疫小鼠JEV抗血清不影响后续ZIKV感染病理进程。同时也说明了使用不同细胞系进行的体外ADE的实验并不一定预示着体内病毒感染的病理加重。<br>　　本论文也研究了体内主动免疫JEV疫苗对后续ZIKV感染的影响，结果表明，主动免疫JEV疫苗可以保护小鼠免于ZIKV非致死和致死剂量攻击，降低外周血和肝脏，脾脏，肾脏，肌肉，卵巢，大脑及脊髓的病毒载量。更进一步地，本论文发现JEV预存免疫保护性主要是由疫苗激活的CD8+T细胞介导，并鉴定出与ZIKV病毒E和NS5蛋白有交叉反应性的抗原表位(E294-302和NS52839-2848)，给未接受JEV免疫的小鼠过继转移性回输JEV暴露后的CD8+T细胞，可使小鼠获得对ZIKV感染的部分交叉保护。<br>　　综上，本论文首次发现JEV抗血清在体外能促进ZIKV的感染，但是体内被动免疫小鼠JEV抗血清并不影响ZIKV病毒复制和病理进程，并且主动免疫JEV疫苗激活的CD8+T细胞可以保护后续ZIKV感染的病理进程。值得注意的是，本论文的体内感染实验利用的是免疫缺陷Ifnar-/-小鼠，需要更好的小鼠感染模型及非人灵长类感染模型来研究JEV疫苗免疫或者自然感染对后续寨卡病毒感染的病理进程影响，同时也需要密切关注广泛接种JEV疫苗的国家和地区寨卡病毒的感染流行现状，充分阐明JEV疫苗免疫与寨卡病毒感染的相关性。<br>　　2)溃疡性结肠炎相关的胸腺萎缩退化机制研究<br>　　胸腺是T细胞分化发育和成熟的主要场所，但是压力应激及病原微生物感染激活的炎症反应会导致胸腺萎缩退化，胸腺萎缩退化会导致输出的新生T细胞能力下降，甚至会导致自身反应性的T细胞输出。揭示炎症反应导致胸腺萎缩退化的机制将有利于疾病的防治。虽然胸腺萎缩退化在病原微生物感染、癌症及衰老中的机制已被部分阐明，但溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)伴随的胸腺萎缩退化机制仍然未知。<br>　　本论文利用恶唑酮诱导的急性UC小鼠模型，发现胸腺切除并不影响急性UC的发生发展;但是UC小鼠胸腺严重萎缩，胸腺重量和及不同发育阶段的胸腺细胞数量显著下降。进一步研究发现胸腺细胞尤其CD4+CD8+胸腺细胞的死亡显著增加导致胸腺细胞数量减少。此外本论文通过利用连体小鼠模型，发现诱导UC的供体小鼠不仅自身发生胸腺萎缩，并且能够血液循环引起连体小鼠的胸腺萎缩。虽然供体小鼠和连体小鼠血清G-CSF水平都显著上升，但是皮下注射重组G-CSF并没有引起胸腺萎缩退化。本论文进一步发现小鼠在诱导UC之后第1天血清中皮质酮显著上升并且肾上腺切除术可以完全恢复小鼠的胸腺萎缩。<br>　　本论文的工作首次描述了急性UC模型和连体模型中胸腺萎缩的特点，并且血清皮质酮激素是导致胸腺萎缩退化的主要因素，暗示阻断皮质酮及其受体通路可能是治疗急性UC伴随的胸腺萎缩退化的潜在靶点。