检索历史 清除

摘要高血脂，体内脂类代谢紊乱从而导致血脂水平增高的一种疾病，是造成动脉粥样硬化的高危因素，可进一步导致一系列严重的心血管疾病。他汀类药物在临床上有着广泛的应用，是降血脂的首选药物。尽管如此，他汀治疗的持久性和依从性较低，不能满足所有高血脂病人的临床需求。因此，新型降脂药物的研发一直是心脑血管领域的热点。<br>　　基于天然产物结构和生物活性的多样性，以天然药物资源为研究对象，探究活性化合物，继而开展药物研发是创新药物发现的重要途径。为了寻找天然小分子降脂药物，首先采用细胞吞噬实验对多种植物的提取物进行了体外筛选，其中王瓜根（Trichosanthes cucumeroides）和全缘兔耳草（Lagotis integra）提取物可以显著促进细胞的脂质吞噬。<br>　　对王瓜根的初步研究中发现一量丰成分二氢葫芦素B具有显著的体内体外降脂活性，可剂量依赖地提高LDLR蛋白并降低PCSK9蛋白的表达，是潜在的天然来源小分子PCSK9调节剂。为了寻找更具有开发前景的降脂成分，以葫芦素的结构为导向进一步分离王瓜根中化学成分。利用多种色谱、光谱和波谱技术，从王瓜根的95％乙醇提取物中分离鉴定了31个化合物，包括26个葫芦烷型三萜(A1-A26)及其它类型化合物(A27-A31)。新化合物7个（A1-A7），其中A1、A2和A7是结构较新颖的葫芦烷三萜。对量丰成分二氢葫芦素B和葫芦素B进行结构修饰，共获得32个衍生物(B1-B16，DB1-DB16)。<br>　　对分离和改造后所得化合物进行细胞吞噬实验测试，结果表明有17个葫芦素类化合物具有促细胞吞噬脂质的作用，其中hexanorisocucurbitacin D(A6)和isocucurbitacin D(A19)表现出了与阳性对照相当的活性。根据化合物的脂质吞噬率大小，对葫芦素的构效关系进行了总结。蛋白表达实验显示A6和A19均能以剂量依赖的方式升高细胞内LDLR蛋白水平并降低PCSK9蛋白表达。<br>　　对全缘兔耳草提取物进行体内降脂活性评价，发现其可显著降低高血脂金黄地鼠的血脂水平。为了寻找其药效物质基础，以药理活性导向分离的方法对其成分进行深入研究。利用多种色谱、光谱和波谱技术，从全缘兔耳草的95％乙醇提取物中分离鉴定了24个化合物，包括11个环烯醚萜类(T1-T11)及其它类型化合物(T12-T24)。新化合物5个(T7-T11)，均为环烯醚萜类。除了T20和T21表现出一定的活性外，其余化合物在细胞吞噬实验中未表现出显著的活性。所得结果为后续全缘兔耳草降脂作用物质基础的再探索提供了研究方向。