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摘要背景及目的：<br>　　心力衰竭(Heart Failure，HF)是60岁以上的心血管疾病患者最常见的住院原因。近年来心衰的发病率在全球范围内呈持续上升趋势。目前针对左心衰竭已经制定出有效的治疗策略，例如改善心衰长期预后的“金三角”等药物。这些药物能够通过改善左心室重构从而改善患者心衰症状及预后。然而目前人们对于右心室重视程度远低于左心室，许多文献甚至将其称为“被遗忘的心室”。右心衰竭也多在左心衰竭晚期或者其他原因导致右心功能失代偿后才被诊断。临床上对右心衰竭的治疗主要以减轻后负荷、控制前负荷、增强心肌收缩力等对症治疗为主。有文献表明，右心功能是许多心血管疾病预后的重要预测因子之一，然而现有的文献证实，很多改善左心室重构的药物对右心重构并无相似的疗效。针对右心衰竭制定出有效的靶向治疗方案已成为刻不容缓的世界性难题。<br>　　沙库巴曲/缬沙坦(LC2696)是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor，ARNI)，其通过抑制脑啡肽酶提高循环内利钠肽水平，同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System,RAAS)，起到利尿、扩血管、抗心肌肥厚及纤维化等作用。已有多项大型临床试验证明，ARNI与ACEI/ARB相比，能够显著改善心衰患者的预后，被指南推荐为治疗射血分数减少型心力衰竭(HFrEF)的一线用药。另有文献证明沙库巴曲/缬沙坦能够改善左心重构。但目前缺乏ARNI对右心重构疗效的相关研究，有文献表明在右心衰竭中可以观察到利钠肽系统及RAAS的激活，因此提出假设：ARNI能够通过提高内源性利钠肽水平及抑制RAAS减轻右心室重构及心肌纤维化。为探究ARNI对右心重构的治疗效果，设计了以下实验。<br>　　方法：<br>　　1.肺动脉缩窄术(PAC)诱导右心室肥厚模型建立<br>　　雄性C57BL/6小鼠，随机分为PAC组及假手术组。通过腹腔注射甲苯噻嗪(5mg/kg)和氯胺酮(100mg/kg)的混合麻药麻醉小鼠，气管插管后连接呼吸机。在胸骨左缘第二肋间水平暴露胸腔，将6-0丝线于升主动脉和肺动脉干中间穿过，将自制垫针置于肺动脉干上，对肺动脉干及垫针进行结扎，缓慢抽出垫针，逐层关胸。假手术组只穿丝线不结扎。<br>　　2.药物灌胃治疗<br>　　PAC术后3天在超声下测量小鼠肺动脉瓣血流峰值速度(PV Peak Vel)，排除未达标准小鼠(PV Peak vel＜1500mm/s)，将小鼠随机分为6组：(1)Sham+Vehicle组;(2)Sham+Enalapril（依那普利）组;(3)Sham+LC2696组;(4)PAC+Vehicle组;(5)PAC+Enalapril组;(6)PAC+LC2696组，LC2696剂量为60mg/kg/d，Enalapril为8mg/kg/d，Vehicle组给予无水乙醇+生理盐水混合物，每组连续灌胃给药4周。<br>　　3.血压及心率测量<br>　　在灌胃治疗后14d、28d应用无创血压仪对小鼠进行血压及心率测量，每只鼠连续测量3次，取误差最小的一组计算平均值。<br>　　4.超声心动图检测<br>　　在给药后28天对小鼠进行超声心动图检查。超声下测量PV Peak Vel、右心室舒张期前壁厚度(RVAWd)、右心室舒张期内径(RVIDd)等指标评估右心功能。<br>　　5.组织学染色及PCR检测<br>　　小鼠取材后分别测量心重、右心重、肝重、肾重、胫骨长度，后对小鼠心脏组织进行苏木素-伊红(HE)及马松(Masson)染色，分离小鼠右心室提取RNA，RT-PCR检测基质金属蛋白酶(MMP)、BNP等基因表达水平。<br>　　结果：<br>　　1.成功构建右心室重构模型<br>　　与Sham组小鼠相比，PAC小鼠术后3天PV Peak vel显著升高（613.5±78.0vs.1897.6±342.8mm/s，p＜0.01），术后28天，PAC小鼠的RVAWd（0.42±0.09vs0.84+0.1，mm，p＜0.001）、右心重/胫骨长度RHW/TL(0.99±0.2vs2.O1±0.4，mg/mm，p＜0.001)均显著升高，模型构建成功。<br>　　2.LC2696能够减抑制右心室重构<br>　　灌胃处理28天后，与PAC+Enalapril组相比，PAC+LC2696组的RHW/TL(1.5±0.3vs2.1±0.4,mg/mm,p=0.001)、PV peak vel(2414.7±452.5vs2807.1+438.2mm/s,p＜0.05)、RVAWd(0.7±0.1vs0.78+0.12,mm,p＜0.05)均显著降低。Masson染包后提示，PAC+LC2696组小鼠的右心室纤维化面积明显缩小(22.47％vs42.94％，p=0.001)。PAC+Enalapril组和PAC+LC2696组小鼠收缩压均降低，Enalapril组降低更明显，但二者之间没有统计学差异。<br>　　3.LC2696对心脏标志物影响<br>　　经LC2696治疗后的PAC小鼠，其右心室BNP表达水平较PAC+Enalapril组显著降低(p＜0.01)，而MMP-2表达水平较PAC+Vehicle组显著降低(p=0.03)，但与PAC+Enalapril组无统计学差异。<br>　　结论：<br>　　沙库巴曲/缬沙坦(LC2696)能够改善肺动脉缩窄术后小鼠的右心室重构并抑制心肌纤维化。