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摘要左炔诺孕酮（Levonorgestrel，LNG）是人工合成的孕激素，具有较强的药理活性，广泛用于女性避孕。目前常见的避孕剂型有片剂、皮下埋植剂、宫内节育器和贴片，但由于片剂无法实现持续的药物释放，放置或取出皮下埋植剂和宫内节育器需要专业医护人员操作，贴片作为传统的经皮给药制剂具有缓释、无痛、自行给药的特点，但其药物透过率低且长时间贴附会导致皮肤刺激性。而微针不仅具有传统经皮贴剂的优点，还可以克服角质层的屏障作用提高药物渗透效率，是一种微创无痛的新型经皮给药方式。聚合物微针由于安全性高、成本低、制备工艺简单等优势而被广泛使用。其中，生物可降解聚合物微针经常包裹药物用于缓慢持续释药。而聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)因其优异的生物相容性、生物可降解性以及良好的机械性能，是目前制备生物可降解聚合物微针的常用材料。因此，将LNG负载在PLGA微针中是一种无痛微创、可以自行给药、方便快捷的长效避孕方式。<br>　　本课题以PLGA为微针基质，分别向其中加入两种不同的添加剂，设计并制备了含致孔剂和耐热型两种可植入式PLGA微针(Implantable PLGA microneedles，IPMNs)，解决了PLGA避孕微针释放周期单一和热稳定性差的问题，对拓宽PLGA缓释微针在临床上的应用范围具有重要意义。主要研究内容如下:<br>　　(1)建立并验证了LNG高效液相色谱的分析方法。确定了载药微针体外释放和体外透皮释放的试验方法。考察了水溶性基质材料的平整性、干燥时间等指标，筛选出30％(w/w)聚乙烯醇:聚乙烯吡咯烷酮1∶2作为水溶性一体针的基质材料。设计了原辅料相容性试验，证明了LNG与各辅料均有良好的相容性。方法的建立和微针材料的筛选为后续的微针制作和评价提供了依据。<br>　　(2)设计并制备了可植入式PLGA避孕微针，其中，载药PLGA针尖作为药物储库，水溶性一体针作为支撑底座，两者在拼接后得到IPMNs。为实现载药针尖在皮内的快速植入，进行了IPMNs制备工艺的优化，优化后的微针贴附20min可实现90.8±2.3％的药物植入率。选择易溶于水的海藻糖作为针尖致孔剂，考察了其致孔效果，同时证明了海藻糖不会影响药物晶型和载药IPMNs的机械性能。设计了IPMNs的体外释放和透皮释放试验，证明了海藻糖的存在会加快药物释放速率，且加快幅度随着海藻糖的含量增加而增加。设计并进行了微针制剂的稳定性影响因素试验和加速试验，得出了载药IPMNs要在室温下避光密封保存的结论，同时经密封包装后的微针可在30±2℃、相对湿度65±5％的环境中稳定有效地存放6个月。微针的影响因素试验和加速试验为微针制剂的储存、包装和有效期的确定提供了依据。<br>　　(3)建立并验证了检测大鼠血浆中LNG的液相-串联质谱技术的方法学。在大鼠体内药代动力学研究中，发现与不含海藻糖的IPMNs在体内释放16天相比，海藻糖含量为33.3％的IPMNs可缩短药物的释放周期至13天，同时得出了含海藻糖微针的相对生物利用度与皮下注射相似，且明显大于不含海藻糖组。设计了微针在大鼠体内的降解试验，得出了海藻糖会加快PLGA针尖的降解，证明了较快的降解也会促进药物的释放。这为致孔剂调控难溶性LNG从PLGA微针中的释放周期提供了一种简单可行的方法。<br>　　(4)为提高PLGA微针的热稳定性，提出了制备耐热型PLGA微针的思路，进行了针尖中耐热型添加剂的筛选，最终选择羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)作为添加剂，并确定了HPMC的添加含量不能少于PLGA质量的20％。对针尖干燥时间进行优化并发现HPMC的加入会缩短干燥时间，提高微针制备效率。由于HPMC的抑晶作用会使针尖中药物晶体的尺寸减小，设计并进行了微针体外释放试验，证明了HPMC的存在会使得药物晶体减小，从而增加了药物的累积释放率，提高了难溶性药物的生物利用度。耐热型PLGA微针的制备为增强载药PLGA微针在高温环境中的储存稳定性提供了方法。