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摘要提高对老年相关疾病的预防，实现健康衰老是一个十分重大的社会需求。近年兴起的多组学技术为解决研究过程中衰老层次的复杂性提供了新的工具和方法。本研究主要通过对百岁老人（健康衰老的理想模型）、普通人群（人群的基线）和老年疾病对象（非健康衰老）三类人群的多组学研究，构建可以评估健康衰老程度的生物学年龄评估体系，达到预测、预防老年疾病的目的。具体包括以下四个方面的内容:<br>　　(1)健康长寿老人的遗传结构研究。对来自长期跟踪的健康长寿人群队列的百岁老人及其中年对照组数据，通过全基因组关联分析鉴定出11个与长寿相关的独立位点，包括两个新的达到全基因组显著性的位点(rs2069837-IL6和rs2440012-ANKRD20A9P)。鉴定了影响长寿的4个主要通路，包括淀粉、蔗糖和异源代谢通路、免疫相关通路、MAPK信号通路和钙信号通路，其中淀粉、蔗糖和异源代谢通路为中国汉族人所特有的。关于长寿GWAS的拷贝数变异的研究，鉴定了11个与长寿相关的CNVs，这些CNVs可能影响19个已知基因的表达，其中一些已知基因调节细胞老化过程。<br>　　(2)健康长寿老人的多组学研究。研究4个年龄组（百岁老人组、90岁老人组、老年人组和中年人组）的代谢组和宏基因组数据特征，找到随年龄变化的趋势，以及健康长寿老人与其他组别在代谢组和微生物组方面的区别。首次发现在衰老的过程中，肠道微生物大肠埃希菌、内脏嗜臭杆菌、华氏双嗜菌和拟杆菌丰度的增加与血清中尿毒素水平关联。<br>　　(3)老年相关疾病的生物标志物研究。通过对神经退行性疾病和正常对照组人群的血液转录组研究，发现8个miRNAs显著升高/降低，其中4个miRNAs为新鉴定的miRNAs（miR-1468-5p,miR-204-5p,miR-369-5p,and miR-423-5p），证明了衰老过程中的血液生物标志物有预测老年相关疾病发生的潜力。<br>　　(4)普通健康人群不同器官/系统衰老速度的评估。对来自普通健康人群队列的4066名志愿者，从血样、粪便样本、身体健康检查和临床图像中生成多组学水平的数据，并通过问卷调查获得生活方式和心理状态的其他数据。对产生的所有可以量化的特征指标数据，根据其相关的器官/系统进行分类，然后采用改进的KDM算法，分别构建对应的器官/系统生物学年龄评估模型。发现人体各器官和系统的衰老速率存在显著差异，可能在人体中存在与衰老相关的不同“时钟”。体质年龄与所有其他系统的相关性普遍较高，而大脑和心理年龄是独立于其他系统的;并且器官/系统的生物学年龄评估方法可以预测部分疾病（如非酒精性脂肪肝、2型糖尿病）和亚健康状态（肥胖、高血脂、高血糖、高尿酸等）。同时衰老速率的差异也可以在遗传方面找到部分原因，基于通路的关联分析揭示了与各器官/系统衰老速率相关的不同的通路。基于器官/系统衰老速率的GWAS鉴定的相关位点，使用显著位点构建的多基因风险评分，例如皮肤年龄PRS、营养代谢年龄PRS和肝年龄PRS可以显著预测长寿。<br>　　本研究的长寿老人遗传数据，可以为今后的“基因x环境”相互作用的研究奠定基础。本研究关于长寿老人血清代谢组和肠道微生物组的跨组学研究成果，可以为衰老机制的研究提供新的思路，并为未来健康长寿的干预措施提供新的靶点和手段。本研究开创的基于多组学数据的器官/系统生物学年龄评估方法，为未来监测个体的健康状况、疾病预测/预防、抗衰老干预效果的评估、长寿的预测、抗衰老靶点的发现以及相关药物的研发，都提供了一种新的分辨率更高的、准确性更高的工具和方法，为进一步研究衰老过程中遗传和环境的交互作用奠定了基础。