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摘要金纳米材料尺寸、形状可控，表面易于修饰且具有独特的光学性质，在生物医学领域展现出独特的应用优势。为了金纳米材料在纳米医学领域安全有效的利用，首要任务就是要深入了解纳米金与生物系统的相互作用以及其在体内的转运和代谢情况。对金纳米材料进行表面修饰可以赋予其更多的功能，但是不同物化特性的金纳米材料在生物体内的转运和生物反应性可能不同。因此本论文选用三种医学领域广泛使用的功能配体聚乙二醇(PEG)、壳聚糖(CS)和聚乙烯亚胺(PEI)修饰的6nm的金纳米颗粒(GNPs)，以小鼠为受试模型。研究不同功能化GNPs在小鼠体内生物学效应的影响，并从转录组学和代谢组学水平揭示不同功能化GNPs注射对小鼠肝脏组织的作用机制。取得的主要研究结果如下:<br>　　1.以5mg/kg体重给CD-1(ICR)小鼠尾静脉注射PEG-GNPs后，PEG-GNPs具有良好的分散性有助于其在体内穿过肝血窦内皮细胞间隙进入迪赛空间，并随后进入肝实质细胞经肝胆循环从粪便排出体外，也有助于其通过肾脏经尿液排出体外。而5mg/kg体重CS-GNPs和0.8mg/kg体重的PEI-GNPs尾静脉注射进入体内后，由于两种GNPs易在生理条件下发生团聚，因而更容易被肝血窦内皮细胞和肝巨噬细胞(Kupffer)吞噬导致在肝脏中长期蓄积，难以经肝胆循环从体内排出，也难以经尿液代谢出去。激光消蚀联用电感耦合等离子体质谱(LA-ICP-MS)成像显示PEG-GNPs进入体内后更容易分布在肝组织汇管区、脾脏的红髓区和边缘区、肺组织的血管周围，以及在肾脏中随时间变化逐渐由肾锥体向皮质区迁移的过程。基于同步辐射的荧光成像(XRF)、傅里叶红外成像(FTIR)以及显微CT成像(micro-CT)结果进一步说明GNPs在亚器官区域的沉积会引起组织内微量元素和脂类、蛋白质、核酸的分布变化以及肝门静脉血管扩张。肝组织病理分析显示PEG-GNPs注射组未发现明显的病理变化，而CS-GNPs和PEI-GNPs注射后引起肝脏轻微炎症反应。<br>　　2.利用转录组学对三种GNPs注射7d后小鼠肝组织进行转录组分析，并对筛选出的差异表达基因(DEGs)进行GO和KEGG富集分析。PEG-GNPs注射组筛选出的DEGs主要富集在氨基酸的生物合成、鞘糖脂生物合成、Toll样受体、TNF信号通路中。CS-GNPs注射组DEGs主要富集在氨基酸、脂肪酸的生物合成与代谢，花生四烯酸代谢和视黄醇代谢等信号通路中。PEI-GNPs注射组DEGs主要富集在氨基酸合成代谢，亚油酸代谢，花生四烯酸代谢和AMPK信号通路。基因芯片的结果整体说明相较于PEG-GNPs注射组而言，CS-GNPs和PEI-GNPs注射后对小鼠肝组织基因表达的影响更为显著。<br>　　3、利用代谢组学研究三种GNPs注射后的小鼠肝脏组织的小分子代谢物变化特征。结果显示PEG-GNPs注射组对小鼠肝脏的鞘脂、甘油磷脂和卟啉的代谢糖以及基磷脂酰肌醇生物合成有明显影响;CS-GNPs注射组对醚脂、鞘脂、甘油磷脂、视黄醇、谷胱甘肽和卟啉代谢，以及糖基磷脂酰肌醇、甾类激素、泛酸和辅酶A生物合成的影响明显;PEI-GNPs注射组对醚脂、鞘脂、甘油磷脂代、卟啉、丙酮酸和谷胱甘肽代以及糖基磷脂酰肌醇生物合成的影响明显。代谢组学的结果整体说明CS-GNPs和PEI-GNPs对小鼠肝组织小分子代谢物的影响程度大于PEG-GNPs。<br>　　4、将转录组学与代谢组学进行联合分析后发现，与对照组小鼠相比，PEG-GNPs注射组未发现产生显著差异的代谢通路;CS-GNPs注射组对视黄醇、花生四烯酸、亚油酸和甘油磷脂的代谢通路影响显著(FDR＜0.05);PEI-GNPs注射组对视黄醇、花生四烯酸、亚油酸和鞘脂的代谢通路影响显著(FDR＜0.05)。通过深入分析这些Pathway中包含的调控信息，发现磷脂酰胆碱类化合物可能是造成三种功能化GNPs不同生物学效应的一个潜在标志物。<br>　　综合上面的结果，本研究全面且系统地研究了PEG、CS及PEI表面化学修饰对GNPs在小鼠体内分布、转运、清除过程的影响，以及在转录组和代谢组水平揭示了上述三种功能化GNPs在肝脏转运、蓄积过程中对肝脏产生生物效应（毒性）的机制。这些研究结果为功能化的GNPs的生物安全性评估提供实验数据支撑。