检索历史 清除

摘要免疫系统是生物体的重要防线之一，对于个体的生存至关重要。在免疫系统中，巨噬细胞和树突状细胞是免疫细胞中重要的成员，在天然免疫和适应性免疫中都发挥着非常重要的功能，是生物体维持自身稳态不可或缺的成份。免疫细胞对各类生物分子的识别、加工和处理需要依靠表面的受体参与完成。在众多免疫受体中，清道夫受体(Scavenger Receptor，SR)是一大类广泛参与内源物与外源物清理的受体。A型清道夫受体中的成员1（SCARA1，CD204）是一种在巨噬细胞和树突状细胞上都有表达的免疫受体。它在细胞表面形成同源三聚体，并通过多种途径参与调节免疫应答。虽然早在上个世纪，SCARA1就在研究腊蛋白的摄取和转运时被发现，但至今SCARA1自身的结构、生理功能以及相关的分子机制尚不完全清楚。在本论文中，我们利用电子显微镜观察到了SCARA1胞外区域的形态，并通过X射线衍射技术确定了SCARA1的C端的球形结构域SRCR结构域的高分辨率晶体结构(其中鼠源和人源SRCR的分辨率分别为1.8(A)和2.0(A))，同时揭示了该结构域表面的Ca2+结合位点。进一步的生化和细胞实验结果表明，SCARA1通过SRCR结构域以Ca2+依赖的方式识别死细胞，而与活细胞没有结合。之后，我们分离获得了SCARA1在细胞中的内源性配体，进一步研究发现SCARA1的SRCR结构域在Ca2+存在的情况下可以特异性地识别血影蛋白(spectrin)的SPEC重复结构域。同时，巨噬细胞可以通过SCARA1和血影蛋白之间的相互作用，吞噬死细胞或细胞碎片，表明SCARA1可以作为死细胞的清除受体。另一方面，这些结果表明，作为细胞骨架主要成分之一的血影蛋白也可以作为细胞标记，介导免疫系统对死亡细胞的识别。除此之外，我们发现SCARA1近膜端的胞外区域除了具有维系整体的三聚体结构特征，加强SRCR结构域发挥功能的作用以外，还可能参与到了阻止阿兹海默症的主要致病元素之一β-淀粉样蛋白纤维的形成中去。考虑到SCARA1在吞噬细胞比如巨噬细胞和树突状细胞上的高表达特性以及吞噬细胞在整个免疫系统中的重要功能，上述这些发现不但揭示了免疫系统识别和清理内源或外源物的新模式和通路，也为相关疾病的诊疗提供了理论依据和新思路。