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摘要人口老龄化是中国以及世界许多国家目前所面临的一个非常棘手的问题。随着老龄化进程的不断加快，中国的社会人口结构发生了巨大的变化，使得社会生产力和活力受到很大影响，由此可能减缓经济发展。同时，人口老龄化也加重了当前家庭和公共医疗体系所承受的负担。因此健康老龄化也就变成了一个亟需解决的关乎国计民生的重大问题。长寿老人是人类寿命的极端表现型，能延缓甚至规避很多老年疾病，使得他们成为研究长寿的绝佳模型。长寿是一个极其复杂的表型，由环境和遗传共同决定，遗传因素占比达到了20％-30％。遗传对长寿的贡献会随着年龄的增长而不断增强，尤其对达到超长寿命的生存有很大的贡献。长寿老人的基因组可能包含了有关长寿的基因或变异以及其作用机制的线索。<br>　　基因组上的单核苷酸多态性(SNP)数量巨大，具有很强的代表性和遗传稳定性。SNP在探究人类基因组的结构以及研究很多疾病的病因和病理过程中都发挥着极其重要的作用。许多遗传学研究，已经在不同人群（包括我国汉族人群）中鉴定到了许多与健康长寿相关的SNPs，如FOXO3和APOE基因的多态性。尽管健康长寿相关的SNP研究取得了显著的进展，但至今人们关于SNP对寿命影响的认知仍然有限。以往的基因组研究主要利用芯片数据，检测灵敏度较低、重复性差、分析泛围较狭窄。随着基因组技术的发展，全基因组测序技术凭借其可在全基因组水平上获得全面的基因组突变信息图谱;对于群体样本，可进一步研究物种的性状定位等优点得到大量应用。欧洲美国等都进行了长寿人群基因组相关研究，而我国目前还没有长寿人群基因组相关研究。由于不同地区和人群之间巨大的历史渊源和遗传背景差异，如果将其他人群的知识和结论直接用作中国人疾病风险评估，遗传咨询或诊断基础，是不完善也不可靠的。为了寻找中国长寿人群健康长寿的相关遗传变异，并探索其作用机制。本研究采集了133位中国海南健康长寿女性个体样本，基于全基因组重测序技术，获得长寿人群的基因组数据，下载千人基因组中国汉族女性基因组数据。在此基础上进行SNP的检测分析，筛选到长寿人群显著性差异的1，516个SNP，通过基因本体(GO)、京都基因和基因组百科全书(KEGG)发现这些SNP主要富集在脂代谢、溶酶体相关的生物学通路中，表明遗传变异可能主要通过调节脂代谢和调节自噬与健康长寿相关。胆汁酸是由胆固醇衍生的生物活性脂类，在维持健康的寿命中发挥重要作用。胆酸还具有抗衰老和抗肿瘤作用。溶酶体降解与自噬过程紧密相连，自噬是细胞内的自我消化机制，它协调消除老化过程中积累的不需要的或损坏的物质。除了自噬的核心意义外，溶酶体还通过在不同的生物模型中显示的一系列其他信号对寿命控制做出了重要贡献。<br>　　基于全基因组重测序技术，以及我国健康长寿人群，得到样本的基因组数据，与干人基因组中国汉族女性群体的数据进行了比对分析和全基因组关联分析，筛选出显著性差异的SNPs，结合外周血转录组数据，找到与长寿调控相关的SNPs。进一步的分析发现SNPs关联的胆汁酸通路和溶酶体通路可能与健康长寿相关。研究结果为健康长寿的遗传调控提供了一定的佐证，有一定的科学意义与潜在的临床应用价值。