单域抗体m36.4和10E8单链可变区片段用于艾滋病基因治疗策略的研究-论文-万方医学网

单域抗体m36.4和10E8单链可变区片段用于艾滋病基因治疗策略的研究

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摘要HIV-1广谱中和抗体(Broad spectrum neutralizing antibodies，bNAb)可以靶向HIV-1包膜糖蛋白亚基上的抗原表位，并表现出广泛的抗HIV-1活性。<br>　　在我们的研究中，我们借助糖基-磷脂酰肌醇(Glycosylphosphatidylinositol，GPI)将3BNC117、N6、PGT126、PGT128、35O22和10E8的单链可变区片段(Single-chainfragment variable，scFv)以及单域抗体m36.4表达至HIV病毒靶细胞表面的脂筏区域。我们发现所有GPI-scFvs或GPI-m36.4均可在转导的靶细胞表面上实现有效表达，并被靶向于脂筏区域，且不会影响CD4，CCR5和CXCR4的表达。转导的TZM.b1细胞对HIV-1不同毒株的感染表现出不同程度的抗性，而被GPI-10E8以及GPI-m36.4转导的TZM.b1细胞可实现对各种亚型HIV-1分离株的完全抑制。此外，我们还证实GPI-10E8或GPI-m36.4可有效阻断HIV-1的细胞-细胞间传播和由多种HIV-1Env介导的细胞融合，特别是GPI-m36.4可使细胞对其产生完全抗性。而表达GPI-m36.4和GPI-10E8的人T细胞系也表现出了对HIV-1感染的抗性，并且在HIV-1病毒感染期间，显示出比未修饰细胞更加明显的选择性存活和扩增优势。此外，我们还发现，GPI-10E8和GPI-m36.4可以极大地影响HIV-1Env糖蛋白的加工和病毒的释放以及感染性。<br>　　总而言之，我们的研究确定了m36.4和10E8可通过GPI锚作为膜结合病毒进入抑制剂进行HIV抗性细胞的基因治疗策略研究。