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摘要干扰素基因刺激分子(STING)是位于内质网上的接头感知蛋白，又称MITA、MPYS、ERIS或TMEM173。天然的环二核苷酸(Cyclic dinucleotide，CDN)可结合并激活STING蛋白，介导STING-TBK1-IRF3信号通路，以调节机体固有免疫应答。研究表明:激活STING蛋白可上调机体固有免疫应答，从而抑制肿瘤的增殖和转移。因此，STING激动剂现已成为肿瘤免疫治疗的研究热点。<br>　　目前报道的STING激动剂以CDN类衍生物为主，结构多样性不足，并且CDN类衍生物存在极性较大，透膜性较差等问题。苯并咪唑类化合物是一种新型STING激动剂，可有效结合并激活STING蛋白，介导Ⅰ型干扰素分泌，从而产生抗肿瘤活性。本论文综合采用基于受体与配体相结合的药物设计方法，开展苯并咪唑类STING激动剂的设计、合成及生物活性研究。<br>　　通过分析STING蛋白与CDN以及苯并咪唑类化合物的结合模式发现:Ser241、Ser162、Thr263分别与配体形成的氢键作用以及Tyr167与配体形成的π-π相互作用是配体和蛋白结合的关键作用力。基于这四个氨基酸残基与苯并咪唑类化合物的关键结合作用，选取了R1、R2、R3以及R4这四个结构修饰位点，开展多轮分子设计、合成与生物活性评价。本论文设计并合成了5个系列，共52个目标化合物，所有化合物均通过核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱进行了结构表征。目标化合物均开展体外STING激动活性评价，详细讨论并总结了构效关系。进一步选取了具有较强激动活性的化合物80(Wj0263，EC50=1.24μM)、90(Wj0252，EC50=0.287μM)和93(Wj0260，EC50=1.14μM)开展竞争性结合STING蛋白测定，结果表明:三个化合物均能够与STING蛋白形成较强的结合作用。通过体外STING信号通路研究发现:80，90和93均能在WTTHP-1细胞和人外周血单个核细胞上引起IFN-β、CXCL10、IL-6在蛋白和mRNA水平上的增长，并且化合物90可以显著增强STING蛋白的磷酸化水平，激活STING-TBK1-IRF3信号通路。对化合物90开展体内抗肿瘤试验发现:静脉注射0.15mg/kg的90可以显著抑制结肠癌小鼠瘤重及瘤体积的增长。体内药代动力学研究表明:90具有较为理想的药代动力学参数，可作为先导化合物开展进一步结构优化的研究。