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摘要成纤维生长因子受体(fibroblast growth factor receptors，FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移，促进血管生成，推动肿瘤的发生发展。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，与肿瘤患者的不良预后密切相关，尤其是一些难治性肿瘤或中国特色瘤种，如非小细胞肺癌鳞癌(FGFR1扩增，20％)、三阴性乳腺癌(FGFR2扩增，4％)、胃癌(FGFR2扩增，5％-10％)、食管癌(FGFR1扩增，9％)、膀胱癌(FGFR3突变，50％-60％)等。可以预测，通过靶向FGFR可以同步治疗多种肿瘤，适于开展临床basket试验，普惠FGFR异常的各种肿瘤患者。此外，FGF/FGFR轴线的异常活化与EGFR抑制剂、新生血管抑制剂以及内分泌治疗等的耐药密切相关，因此，靶向FGFR的药物研发已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。目前，尚无FGFR抑制剂成功上市，临床在研药物则以多靶点抑制剂为主，严重制约了靶向FGFR临床疗效的最大化，国际上只有少数几个选择性FGFR抑制剂，且大多处于临床早期阶段。国内选择性抑制剂鲜有报道，因此，研发具有我国自主知识产权的FGFR选择性抑制剂意义重大。<br>　　我们与上海海和药物研究开发有限公司合作开发了具有自主知识产权的选择性靶向FGFR候选新药HH185。本论文对HH185靶向FGFR体内外抗肿瘤作用特性进行了系统评价。HH185显著抑制FGFR激酶，同步拓展测试了其他340种人源蛋白激酶，对其中315(92.6％)体现了超过200-2000倍以上的选择性，尤其是对KDR的抑制作用非常弱，与FGFR1相比，体现了超过700倍的选择性，该特性明显优于目前国际发展最快的选择性抑制剂AZD4547。选择FGFR不同家族成员、不同活化机制(FGFR1扩增、FGFR2扩增、FGFR3突变)的非小细胞肺癌、胃癌和膀胱癌细胞，HH185能够浓度依赖性抑制细胞中FGFR及下游通路的活化。进一步选择涵盖FGFR各家族成员的、不同活化机制的、不同肿瘤来源的30株人肿瘤细胞株，发现HH185能够显著抑制FGFR依赖性肿瘤细胞的细胞增殖效应，其IC50范围为0.9-49.8nM，活性相当或略优于AZD4547;与之相对，HH185对于测试的20株FGFR低或无表达、低活化的肿瘤细胞株细胞增殖均无明显的抑制作用，IC50大于1μM，也进一步表明HH185为相对选择性的FGFR抑制剂。此外，HH185能够显著抑制原代人脐静脉内皮细胞中bFGF/FGFR信号通路的活化以及FGFR介导的内皮细胞增殖，表明其具有靶向FGFR通路拮抗血管新生的作用;而对于VEGF诱导的KDR介导的内皮细胞增殖影响较弱，IC50相差近200倍，也进一步表明对KDR实现了较好的选择性。HH185具有显著的体内抗肿瘤活性，对FGFR依赖的代表性模型人肺癌NCI-H1581模型、人胃癌SNU-16和人结直肠癌NCI-H716模型疗效显著，与AZD4547基本相当;体内机制验证表明HH185通过靶向抑制FGFR、拮抗肿瘤增殖与血管新生效应，显著抑制FGFR依赖性的裸小鼠移植瘤生长。此外，HH185代谢特性良好，安全耐受。已于2018年1月份获得临床研究批件，即将启动临床研究，有望成为国际同类best-in-class的选择性FGFR抑制剂。