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肥胖及代谢异常与甲状腺功能关系的临床研究

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摘要第一部分不同肥胖表型与甲状腺功能减退症的关系:一项基于纵向健康管理队列的研究 　　研究背景; 　　甲状腺功能减退症(简称甲减)是指甲状腺激素缺乏的常见病理状态，包括临床甲减和亚临床甲减。在中国，临床甲减的患病率为1.02％，而亚临床甲减的患病率由1999年的3.21％升高到2017年的12.93％。许多研究发现，亚临床甲减与心血管疾病风险和死亡率增加相关。这些事实均表明，研究与甲减发生相关的危险因素、识别高危人群、控制甲减发病率具有重要临床意义。 　　肥胖也是一个全球性的健康问题。在全球范围内，肥胖的发病率不断上升，对健康造成严重的不良影响。近年来，肥胖与甲状腺功能紊乱的关系越来越受到关注，有研究认为肥胖可能不仅是甲状腺功能紊乱的结果，也是导致甲状腺功能紊乱的原因。Meta分析显示，肥胖人群出现临床甲减和亚临床甲减的风险增加。肥胖通常伴有血脂异常、高血压和高血糖等多种代谢异常，代谢异常同样与甲状腺功能密切相关。有研究发现，患有代谢综合征的人群未来发生亚临床甲减的风险增加。 　　虽然肥胖与代谢异常密切相关，但是肥胖是否伴有代谢异常在个体水平上存在差异。大约10％到30％的肥胖个体表现为代谢健康，此外还有一部分人虽然并不肥胖但是存在代谢异常。因此国际上提出了肥胖表型的概念，根据个体的肥胖和代谢情况，可以分为:代谢健康型非肥胖(metabolically healthy and nonobese，MHNO)、代谢健康型肥胖(metabolically healthy obese，MHO)、代谢异常型非肥胖(metabolically healthy nonobese，MUNO)、代谢异常型肥胖(metabolically unhealthy obese，MUO)四种不同的肥胖表型。研究发现，肥胖表型同时考虑了是否肥胖和不同的代谢情况，比单纯用肥胖这一指标能更好的预测心血管疾病和死亡率。利用不同的肥胖表型也有助于我们进一步了解是肥胖本身还是其伴有的代谢异常会增加甲减的风险。 　　既往关于肥胖表型与甲状腺功能的研究较少，肥胖表型是否与甲减的发生相关尚缺乏研究。此外，由于甲状腺功能在不同性别和不同年龄的群体中往往存在差异，不同肥胖表型与甲减的关系是否具有性别和年龄差异同样是一个值得研究的问题。本研究将为探索肥胖及代谢异常与甲减发生的关系提供新的角度和证据，同时为识别甲减的高危人群和疾病预防提供新的思路。 　　研究目的: 　　1.比较不同肥胖表型人群中甲减的发病密度。 　　2.探索肥胖表型是否为甲减发生的独立危险因素。 　　3.探索在不同性别及不同年龄分组中，肥胖表型与甲减的关系是否存在差异。 　　研究方法: 　　1.研究对象 　　研究人群来自于在山东省立医院进行综合健康检查的健康管理队列。经过严格的纳入排除标准，最终纳入研究期间至少有两次甲状腺功能检查且基线时甲状腺功能正常的男性6081例，女性2930例。本研究健康管理队列的中位随访时间为1.92(1.00-2.17)年。 　　2.资料获取 　　数据来自山东省立医院健康管理数据库。每位受试者均接受标准化的体检:通过标准化调查问卷收集年龄、性别、疾病史、治疗史、生活方式等信息;通过体格检查收集身高、体重、血压等资料;在禁食至少10小时后空腹采血，于检验科进行实验室检查。 　　3.研究指标 　　肥胖被定义为身体质量指数(body mass index，BMI)≥25kg/m2。代谢异常被定义为至少有两种下列代谢综合征组分:(1).空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)≥6.1mmol/L;(2).收缩压(Systolic blood pressure，SBP)≥130mmHg或舒张压(Diastolic blood pressure，DBP)≥85mmhg;(3).甘油三酯(Triglyceride，TG)≥1.7mmol/L;(4).高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)＜1.0mmol/L。根据个体的肥胖及代谢健康状况，将其归类为四种不同的肥胖表型:代谢健康型非肥胖、代谢健康型肥胖、代谢异常型非肥胖、代谢异常型肥胖。为了便于理解和描述，本研究中将代谢健康型非肥胖表型视为健康表型，而其他三种表型统称为不健康表型。 　　甲状腺功能正常的定义是血清促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)和游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)水平在参考范围内。甲减定义为TSH＞4.2μIU/mL且FT4＜12pmol/L(临床甲减)或TSH＞4.2μIU/mL且FT4水平正常(亚临床甲减)。 　　4.统计分析 　　连续变量根据是否符合正态分布，分别采用平均值±标准差或中位数[第25百分位数，第75百分位数]描述;分类变量采用计数(百分比)进行描述。连续变量间的差异比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验。多重比较采用Bonferroni校正。对于分类变量，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。考虑到每个研究对象被观察的时间可能不同，采用发病密度评估不同组在单位时间内发生甲减的数量，计算方法为各组中甲减的发病人数除以总的观察人年。采用Mid-P精确检验计算95％置信区间(confidence interval，CI)并比较组间发病密度。本研究采用广义估计方程(generalized estimation equation，GEE)分析研究不同肥胖表型与甲减之间的关系。它是广义线性模型的扩展，允许对重复测量或其他相关观测数据进行分析。为检验结果的稳健性，本研究通过排除基线抗甲状腺过氧化物酶抗体(thyroperoxidase antibody, TPOAb)阳性的参与者进行敏感性分析。结果展示了不同肥胖表型发生甲减的比值比(odds ratio，OR)和95％CI。p值＜0.05被认为是有统计学意义。统计分析通过RStudio(版本1.0.143)和R(版本4.0.0)完成。 　　结果: 　　1.基线及随访期间不同性别的肥胖表型特征 　　根据基线时的肥胖表型分组，代谢健康型非肥胖(健康表型)在男性和女性中均是比例最高的肥胖表型，并且女性中代谢健康型非肥胖(健康表型)的比例显著高于男性(MHNO:72.49％vs.32.91％，p＜0.001)。代谢健康型肥胖、代谢异常型非肥胖和代谢异常型肥胖在男性中的比例均显著高于女性(MHO:32.71％vs.15.56％,MUNO:9.06％vs.4.78％,MUO:25.32％vs.7.17％,p＜0.001)。在6081名男性中，有4087人(67.21％)在随访过程中肥胖表型未发生变化，1994人(32.79％)在随访过程中肥胖表型发生了变化;在2930名女性中，有2452人(83.69％)在随访过程中肥胖表型不变，478人(16.31％)在随访过程中肥胖表型发生了变化。 　　2.不同性别基于肥胖表型分组的基线特征 　　男性参与者的平均年龄为50.53±14.11岁，女性参与者的平均年龄为46.56±14.24岁。按基线时的肥胖表型分组，在男性和女性中代谢异常相关表型(代谢异常型非肥胖、代谢异常型肥胖)的TG、SBP、DBP、FPG等代谢相关指标更高，而肥胖相关表型(代谢健康型肥胖、代谢异常型肥胖)BMI水平更高(p＜0.05)。不同肥胖表型间的基线甲状腺功能(TSH水平、FT4水平)无明显差异。 　　3.不健康表型人群甲减的发病密度升高 　　考虑到不同研究对象随访时间可能不同，以及肥胖表型在随访过程中的变化可能同样会影响甲状腺功能，我们采用发病密度来初步评估不同肥胖表型变化情况下在单位时间内发生甲减的数量。在随访期间肥胖表型不变的男性中，代谢健康型非肥胖(健康表型)、代谢健康型肥胖、代谢异常型非肥胖和代谢异常型肥胖组中甲减的发病密度分别为12.19(8.62-16.76)、15.87(11.39-21.56)、14.52(6.74-27.57)和19.88(14.06-27.34)/1000人年;基于随访过程中肥胖表型变化情况分组，从代谢健康型非肥胖(健康表型)到不健康表型的男性甲减的发病密度为22.35(13.86-34.26)/1000人年，从不健康表型到代谢健康型非肥胖(健康表型)的男性甲减的发病密度为9.67(4.71-17.74)/1000人年，而始终处于不健康表型的男性甲减的发病密度为17.91(14.93-21.32)/1000人年。与始终保持代谢健康型非肥胖(健康表型)的人群相比，从代谢健康型非肥胖(健康表型)到不健康表型、始终处于不健康表型的男性甲减的发病密度均显著升高(p＜0.05)。与男性不同，具有不健康表型的女性虽然甲减的发病密度有升高趋势，但是与代谢健康型非肥胖(健康表型)组相比并无统计学差异。综上所述，与代谢健康型非肥胖(健康表型)的男性相比，具有不健康表型的男性甲减的发病密度显著升高。 　　4.代谢健康型肥胖、代谢异常型非肥胖、代谢异常型肥胖表型均为男性发生甲减的独立危险因素 　　考虑到随访期间肥胖表型可能发生变化以及存在年龄、TPOAb等与甲状腺功能相关的潜在混杂因素，本研究采用广义估计方程分析进一步评估肥胖表型与甲减的关系。在男性中校正混杂因素后，代谢健康型肥胖、代谢异常型非肥胖、代谢异常型肥胖表型发生甲减的风险分别是代谢健康型非肥胖(健康表型)的1.53倍(OR=1.53,95％CI=1.05-2.21,p=0.026)、1.81倍(OR=1.81,95％CI=1.08-3.02，p=0.023)和1.85倍(OR=1.85，95％CI=1.24-2.77，p=0.003)。与男性不同，不健康表型并不是女性发生甲减的独立危险因素。在基线TPOAb阴性的人群中进行敏感性分析结果一致。以上结果提示三种不健康表型均是男性发生甲减的独立危险因素，而在女性中未发现这种关联。 　　5.年龄是男性肥胖表型与甲减关系之间的修饰因素 　　在小于55岁的年轻男性中，代谢健康型肥胖和代谢异常型肥胖表型发生甲减的风险均高于代谢健康型非肥胖(健康表型)。在校正混杂因素后，代谢健康型肥胖、代谢异常型肥胖表型发生甲减的风险分别是代谢健康型非肥胖(健康表型)的1.69倍(OR=1.69，95％CI=1.03-2.76，p=0.036)、1.95倍(OR=1.95，95％CI=1.14-3.35，p=0.015)。不同于年轻男性，在55岁以上的年长男性中，代谢异常型非肥胖表型是年长男性发生甲减的独立危险因素(OR=2.28，95％CI=1.16-4.47，p=0.017)。此外，代谢异常型肥胖表型与代谢健康型非肥胖(健康表型)相比也表现出发生甲减风险增加的趋势(OR=1.77，95％CI=0.96-3.25，p=0.067)。我们同样对女性进行了年龄亚组分析，均未发现肥胖表型与甲减的关系。敏感性分析结果一致。以上结果提示，在男性中年龄是肥胖表型和发生甲减关系的修饰因素。 　　结论: 　　1.不健康表型人群甲减的发病密度升高，在男性中更为显著。 　　2.肥胖表型与甲减的关系存在性别差异。不健康表型是男性发生甲减的独立危险因素，在女性中则未观察到肥胖表型与甲减发生之间的关联。 　　3.肥胖表型与甲减的关系存在年龄差异。在年轻男性中，肥胖本身就是发生甲减的独立危险因素;而在年长男性中，代谢异常与发生甲减的风险增加更相关。 　　4.肥胖及代谢异常均与男性甲减发病风险增加相关。 　　第二部分他汀类药物的应用与甲状腺功能:一项回顾性队列研究 　　研究背景: 　　甲状腺功能减退症(简称甲减)是甲状腺激素缺乏引起的常见病理状态，包括临床甲减和亚临床甲减。近年来中国亚临床甲减的患病率显著升高，由1999年的3.21％升至2017年的12.93％。在碘充足地区亚临床甲减最常见的病因是桥本氏甲状腺炎，然而引起亚临床甲减患病率显著上升的危险因素尚不清楚。 　　在第一部分的研究中，我们探索了不同肥胖表型与甲减发生的关系，发现肥胖和代谢异常均与甲减发病风险增加相关，代谢异常与甲减的发生关系密切。近年来，研究逐渐揭示了脂代谢紊乱在甲减发生发展中的作用。我们前期的前瞻性队列研究也发现，基线总胆固醇(total cholesterol，TC)水平升高是亚临床甲减患者进展为临床甲减的危险因素，提示胆固醇可能影响甲状腺功能。亚临床甲减与心血管疾病风险增加有关，而胆固醇是心血管疾病发展的关键因素。如果降胆固醇治疗对甲状腺功能有益，则不仅可能减轻甲减的疾病负担，且可能为控制胆固醇水平降低心血管疾病风险的机制提供新的思路。 　　他汀类药物由于其降低胆固醇的能力在临床实践中得到了广泛应用。除了降胆固醇效应以外，他汀类药物还具有抗炎和免疫调节特性。目前仅有少数研究探索了他汀类药物对甲状腺功能的影响，且结果并不一致，这可能与研究样本量较小且研究人群为医院来源的患者有关。在一般人群中，他汀类药物是否可以改善甲状腺功能目前仍不明确。此外，他汀类药物是否通过其降胆固醇效应影响甲状腺功能也需要进一步研究。本研究可以为甲减的病因学研究提供新的角度及证据，对于临床实践具有一定的参考价值。 　　研究目的: 　　1.研究他汀类药物的应用是否与甲状腺功能相关。 　　2.探索他汀类药物与甲状腺功能的关系是否由他汀类药物的降胆固醇作用介导。 　　研究方法: 　　1.研究对象 　　研究对象来源于在中国大陆25个社区开展的全国多中心流行病学调查项目REACTION研究，该研究是一项调查40岁及以上居民代谢性疾病的流行病学的前瞻性队列研究。本研究选择了其中2011年4月至2017年7月间在山东省宁阳县纳入的人群进行了回顾性分析。共有5146名至少有两次来访的调查对象，从中排除不符合标准的人群后，最终共有201名随访期间应用过他汀类药物的调查对象被纳入他汀组。考虑到本研究为回顾性分析，他汀类药物治疗并非随机化分组，可能存在多种潜在的混杂因素，我们通过1∶1匹配的方法筛选出了基线性别、年龄、TC和甲状腺功能与他汀组匹配且未接受过降脂治疗的调查对象作为对照组。最终，他汀组201人和对照组201人被纳入最终分析。研究人群的中位随访时间为2.72(1.22)年。 　　2.资料获取 　　调查人员通过面对面的访谈从一份完善的问卷中获得调查对象人口统计学特征、病史(包括他汀类药物的应用)和其他基本信息。在禁食至少10小时后于上午8时至10时间采集血液标本，血清学检查的批间差异及批内差异均控制在5％以下。所有受试者在基线和随访时均完成以上全面的资料采集。 　　3.研究指标 　　本研究的暴露因素是随访期间是否应用他汀类药物，主要结局是随访结束时的甲状腺功能状态。甲状腺功能正常的定义是在血清促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)和游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)水平均在参考范围内。亚临床甲减定义为TSH升高(＞4.2μIU/mL)且FT4水平在参考范围内。临床甲减定义为TSH＞4.2μIU/mL且FT4水平＜12pmol/L。本研究的次要结局是随访结束时血清TSH水平。 　　4.统计分析 　　连续变量根据是否符合正态分布，分别采用平均值±标准差或中位数(四分位间距)描述;分类变量采用计数(百分比)进行描述。采用Student'st检验或Mann-Whitney检验比较不同组间连续变量的差异，采用卡方检验比较分类变量间的差异。对于不同变量在基线和随访时测量值的前后比较，采用配对t检验和Wilcoxon配对符号秩检验。是否应用他汀类药物与甲状腺功能状态之间的关系采用Logistic回归模型进行分析。由于TSH非正态分布，研究中通过取对数对TSH进行了正态转换，应用线性回归模型分析他汀类药物的应用与随访结束时血清logTSH水平之间的关系。多因素Logistic回归模型和线性回归模型均对可能影响甲状腺功能的潜在混杂因素进行了校正。药物干预的效应通常是通过特定的生物学机制实现的，而中介分析(mediation analysis)可用于评估可能的机制。本研究通过中介分析进一步探索了他汀类药物的应用与TSH水平的关系是否由TC变化介导。所有的统计分析均使用SPSS24.0软件完成。 　　结果: 　　1.他汀组与对照组的基线特征 　　经过匹配，性别、年龄、TC及甲状腺功能(FT4、TSH、甲状腺抗体阳性率)在他汀组与对照组间之间均无统计学差异。此外，低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(Fasting plasma glucose，FPG)、血清丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase，AST)和随访时间在两组间也无统计学差异。与对照组相比，他汀组FT3、身体质量指数(body mass index，BMI)、收缩压及舒张压水平高于对照组，而肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)在他汀组较低(p＜0.05)。与对照组相比，他汀组中有更多人伴有心血管疾病、高血压及糖尿病(p＜0.01)。总体来说，两组基线特征相似，具有可比性。 　　2.他汀组与对照组TC水平及甲状腺功能的变化 　　随访期间，对照组血清TC由5.73±1.23mmol/L增至6.03±1.13mmol/L(p＜0.00l)，他汀组血清TC由5.83±1.55mmol/L降至4.95±1.05mmol/L(p＜0.001)。随访结束时，他汀组血清TC水平显著低于对照组(p＜0.001)，而甲状腺功能正常的比例高于对照组(88.06％vs.76.12％，p=0.002)，血清TSH水平显著低于对照组(2.32μIU/mLvs.2.61μIU/mL，p=0.007)。亚组分析结果类似，在基线甲状腺功能正常的人群及基线亚临床甲减的患者中，他汀组的甲状腺功能结局均优于对照组。 　　3.他汀类药物的应用与结局甲状腺功能正常独立相关 　　为进一步评估他汀类药物的应用与甲状腺功能的关系，我们应用Logistic回归模型来评估二者关系及其是否独立于混杂因素而存在。随访结束时，服用他汀类药物的患者甲状腺功能正常的几率高于对照组(OR=2.314，95％CI=1.354-3.953，p=0.002)。在进一步校正混杂因素后结果相似(OR=2.510，95％CI=1.380-4.564，p=0.003)。亚组分析结果显示，在基线甲状腺功能正常的人群及基线亚临床甲减患者中，他汀类药物的应用均与随访结束时甲状腺功能正常独立相关。 　　4.他汀类药物的应用和随访结束时血清TSH水平降低独立相关 　　考虑到血清TSH水平是反映甲状腺功能紊乱更敏感的指标，我们对他汀类药物的应用与随访结束时血清TSH水平之间的关系进行了线性回归分析。由于TSH非正态分布，分析中通过取对数对TSH进行了正态转换。在校正混杂因素后，他汀类药物的应用与随访结束时的logTSH水平独立负相关[标准化回归系数(standardized coefficients，Beta)=-0.099，p=0.010]。在基线甲状腺功能正常的人群中同样发现他汀类药物的应用与logTSH水平降低独立相关(Beta=-0.092，p=0.035)。这些结果表明，他汀类药物的应用与血清TSH水平降低独立相关，这一关系在基线甲状腺功能正常的调查对象中同样存在。 　　5.TC是他汀类药物的应用与TSH水平关系之间的中介变量 　　为进一步探索他汀类药物的应用与TSH水平之间的关系是否由胆固醇水平变化介导，我们进行了中介分析。在分析中我们同样对TSH进行了正态转换。在校正混杂因素后，他汀类药物对随访结束时logTSH水平的总效应是显著的(βTol=-0.061，p=0.002)。在校正TC变化后，他汀类药物对随访结束时的logTSH水平的直接效应不再显著(p=0.201)，而间接效应显著(βInd=-0.038，p=0.001)。在基线时甲状腺功能正常的受试者中也发现了相似的中介效应。这些结果提示，他汀类药物可能是通过其降低胆固醇的作用影响了甲状腺功能。 　　结论: 　　1.他汀类药物的应用与较好的甲状腺功能预后独立相关。 　　2.他汀类药物可能通过其降胆固醇效应改善甲状腺功能。