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摘要研究背景<br>　　子宫内膜异位症(Endometriosis，EMs)是一种良性、雌激素依赖性的慢性妇科疾病，其组织学特征是子宫内膜间质和腺体生长在子宫外，常伴有不孕及痛经症状。该疾病的发病机制尚不完全清楚，既往研究表明遗传因素可占EMs发病风险的一半。粘蛋白(Mucin，MUC)是一种高分子量糖蛋白，它表达于几乎所有的简单上皮组织细胞表面，起到润滑和保护它们免受病原体和环境侵害的作用。在MUC家族中，MUC4在子宫内膜上皮细胞中显著表达。MUC4作为一种膜结合蛋白可通过ErbB2依赖和独立的机制负向调控细胞凋亡。MUC4在卵巢癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌等多种癌症中异常表达，已成为癌症诊断和治疗的新靶点。然而，MUC4基因多态性与EMs的研究很少，只有在台湾和韩国人群中的两项小规模研究，并且结果并不一致。在中国大陆尚无相关报道。本研究中，我们通过对MUC4的五个单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphisms，SNPs)位点进行基因分型，试图阐明MUC4基因变异与河南籍汉族女性子宫内膜异位症之间的关系。<br>　　研究目的<br>　　1.探讨MUC4SNP位点rs882605、rs1104760、rs2688513、rs2246901和rs2259102与河南籍汉族女性子宫内膜异位症易感性的关系。<br>　　2.探讨MUC4SNP位点rs882605、rs1104760、rs2688513、rs2246901和rs2259102与子宫内膜异位症患者临床分期、CA125水平、痛经程度和不孕的关联。<br>　　研究方法<br>　　采用病例对照方法，将2018年12月至2019年12月在郑州大学第三附属医院住院的119名子宫内膜异位症患者和117名无子宫内膜异位症的对照组女性纳入本研究(均为河南籍汉族人)。获得研究对象知情同意后，收集患者临床资料，并采集外周静脉血提取基因组DNA，通过基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱分析法(matrix assisted laser desorption ionisation-time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF-MS)进行MUC4五个SNPs位点的基因分型。采用x2检验评价Hardy-Weinberg平衡(HWE)，使用x2检验比较组间等位基因和基因型分布频率，用非条件logistic回归模型计算比值比(odds ratios，ORs)及95％置信区间(confidence intervals，CIs)。使用Haploview软件评估各位点间的连锁不平衡(LD)及单体型频率。使用了RegulomeD和HaploRegV4预测MUC4SNP对等位基因特异性转录调控和染色质结构的影响。<br>　　结果<br>　　1.生物信息学分析表明，MUC4的SNP位点rs882605、rs1104760、rs2688513、rs2246901和rs2259102RegulomeDB评分均＜2。这五个位点均是MUC4基因的错义突变位点，并且均可能是潜在的表达数量性状位点(expression quantitative trait locus，eQTL)以及均可能影响转录因子结合和脱氧核苷酸酶(Deoxyribonuclease, DNase)。<br>　　2.MUC4基因多态性与EMs易感性的相关分析中，我们未能发现五个位点的等位基因分布频率在EMs组和对照组间存在显著差异(P＞0.05)。经非条件logistic回归分析，遗传模型(共显性模型、显性模型和隐性模型)中五个位点的基因型也均与EMs风险无关(P＞0.05)。我们发现rs2688513、rs1104760、rs882605处于极强烈的连锁不平衡(r2=0.96)，三个单体型“AAG”和“GGT”(rs882605、rs1104760、rs2688513)在EMs组和对照组中频率分布也不存在显著差异(P均＞0.05)。<br>　　3.MUC4基因多态性与EMs临床特征的关联分析表明，rs2246901C等位基因与子宫内膜异位症的严重程度相关(校正后OR=3.20，95％CI:1.20～8.56，P=0.020)。在隐性模型中，经年龄和BMI校正后，rs882605的TT基因型与GG+GT相比中重度痛经风险降低了80％(OR=0.20，95％CI:0.04～0.83，P=0.027)，在隐性模型中rs1104760GG基因型也是痛经疼痛程度的保护因素(OR=0.20，95％CI:0.04～0.83，P=0.027)。另一方面，rs2688513G等位基因发生不孕的风险是A等位基因的一半(OR=0.50，95％CI:0.25～0.98，P=0.046)。此外，在隐性模型中，不孕EMs患者rs882605GG基因型、rs1104760AA基因型及rs2688513AA基因型频率均高于可生育EMs患者，差异具有统计学意义(P均＜0.05)。对于临床指标CA125水平未发现MUC4的五个位点的基因型和等位基因分布与之有关(P均＞0.05)。<br>　　结论<br>　　1.MUC4SNPs多态性可能与河南籍汉族女性的EMs易感性无关，但是与疾病的严重程度有关。<br>　　2.MUC4rs1104760和rs882605多态性可能是EMs患者中重度痛经发生的保护因素，rs2688513、rs1104760和rs882605也与不孕的发生有关联，而五个位点多态性均与EMs患者的CA125水平无关。