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摘要抑郁症是一种常见的神经精神类疾病，抑郁症患者常表现出情绪低落、快感缺失、意志活动减退等症状，严重者会出现自残甚至自杀的行为。然而，临床上现有的抗抑郁药物存在起效慢、治愈率低、副作用多的缺点。临床一线药物不足，迫切需要起效更快、治愈率更高、副作用更少的创新类抗抑郁药物。近年，较多研究表明TREK-1钾通道是抗抑郁新药研发的新靶标。首先，很多经典抗抑郁药物对TREK-1通道有抑制作用。其次，TREK-1基因敲除鼠有抗抑郁的表型，TREK-1抑制剂有显著的抗抑郁药效。这些发现为研发更优效的新靶标抗抑郁药物提供了新思路。然而，目前尚缺乏特异性较好的TREK-1抑制剂。因此，设计和筛选靶向TREK-1钾通道的高效与高特异性抑制剂对新型抗抑郁药物的研发具有重要意义。<br>　　本论文以TREK-1钾通道为靶标，筛选了一系列TREK-1抑制剂。实验室前期发现先导化合物TKDC是高效特异的TREK-1抑制剂。TKDC抗抑郁药效显著但具有hERG毒性，对其进行结构优化设计后，得到了一系列新的TREK-1抑制剂。论文对部分新TREK-1抑制剂进行了hERG毒性筛选测试和抗抑郁药效评价。hERG毒性筛选测试是利用全细胞膜片钳技术，在稳转细胞株上，对各个TREK-1抑制剂进行hERG抑制作用的测试。抗抑郁药效评价是以强迫游泳实验的不动时间为指标，在C57小鼠上急性给药，对各个TREK-1抑制剂的抗抑郁药效进行测试。实验结果发现，TREK-1抑制剂T-10心脏毒性小，可显著抑制TREK-1通道电流，抗抑郁药效显著，具有进一步研究的意义。<br>　　本研究对TREK-1抑制剂T-10进行了更进一步的抗抑郁药效评价，包括不同剂量浓度下的急性抗抑郁药效测试及其在抗难治性抑郁症方面的药效测试。实验结果显示，TREK-1抑制剂T-10在低、中、高三个剂量浓度下均有显著的抗抑郁药效且在慢性促肾上腺皮质激素(ACTH)诱导的难治性抑郁动物模型中表现出了显著的药效作用。推测TREK-1抑制剂T-10在难治性抑郁症的治疗上比三环类抗抑郁药物更显作用优势。<br>　　本研究对TREK-1抑制剂T-10进行了TREK-1条件性敲除鼠模型上的药效测试。模型鼠共有三种类型，分别为:带有TREK-1的TREK-1-LoxP模型鼠;在兴奋性神经元上敲除TREK-1的CaMKⅡα-TREK-1-Cre模型鼠;在抑制性神经元上敲除TREK-1的VGAT-TREK-1-Cre模型鼠。对三种模型鼠分别进行敲除验证及抑郁样行为学测试。实验结果显示，与TREK-1-LoxP模型鼠比，CaMKⅡα-TREK-1-Cre模型鼠有抗抑郁的表型，VGAT-TREK-1-Cre模型鼠有致抑郁的表型。在条件性敲除鼠上进行TREK-1抑制剂T-10的药效测试，发现T-10可以逆转CaMKⅡα-TREK-1-Cre鼠的抗抑郁样行为和VGAT-TREK-1-Cre鼠的致抑郁样行为。说明T-10是靶向TREK-1钾通道的抑制剂，对兴奋性神经元或抑制性神经元上的TREK-1可能均有抑制作用。<br>　　本论文针对TREK-1钾通道这一潜在的新型抗抑郁靶标，对多个TREK-1抑制剂进行了抗抑郁药效评价及早期心脏毒性筛选测试。对筛选出的TREK-1抑制剂T-10进行了抗难治性抑郁症方面的药效研究，并在TREK-1条件性敲除鼠模型上对其进行了药效研究。本研究发现了具有成药潜力的TREK-1抑制剂，为抗抑郁新药的研发奠定了一定的基础。实验建立了新型的难治性抑郁动物模型和TREK-1条件性敲除鼠模型，为后续靶向TREK-1钾通道的抗抑郁新药研发提供了新模型和新方法。