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5--羟色胺G蛋白偶联受体的结构与功能研究

摘要G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptors,GPCRs)代表了人体中最大的一类跨膜蛋白超家族,在感知胞外信号并进行胞内信息转导过程中发挥了重要作用。它们参与调控许多生理和病理过程,包括调节情绪、呼吸、记忆、成瘾性、免疫应答等,参与调节的功能系统包括中枢神经系统、心血管系统、内分泌和胃肠道系统等。GPCRs作为重要且应用广泛的药物靶点,对其结构以及相关药理功能的深入研究是高效开发安全有效药物的关键。<br>  5-羟色胺受体家族(Serotoninreceptorsfamily)的大部分成员都属于GPCR,该家族成员广泛分布于人体的各个组织与器官中,是治疗精神失常、偏头痛和抑郁症等疾病的重要药物靶点。在人体中有12种不同亚型的5-羟色胺G蛋白偶联受体,这些受体通过偶联下游不同G蛋白共同调控并维持机体正常生理功能。目前在5-羟色胺受体家族中,仅有5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C共4个亚型的受体结构被解析。而关于5-HT受体结构药理学方面还存在诸多尚未解决的问题,一方面配体结合口袋和小分子配体结构的相似性导致了药物结合的混杂性,另一方面配体结合口袋氨基酸的微小差异也可能会产生药物结合的选择性。因此对5-HT受体家族不同成员的结构研究将帮助我们理解该家族受体的分子药理学机制,同时高分辨率结构又将促进实现药物的靶向性和选择性,并帮助降低副作用。<br>  本课题利用分子生物学、多种生化分析方法和冷冻电镜技术获得高质量样品来解析不同亚型5-羟色胺受体与下游G蛋白的复合物结构,阐明它们的配体识别、激活态构象变化以及与不同G蛋白相互作用的机制。我们通过进行表达载体优化、抗体应用以及去污剂的筛选,最后成功解析了5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT4、5-HT6和5-HT7受体与下游G蛋白复合物的冷冻电镜结构。解析5-HT激活下的5-HT1D、5-HT4、5-HT6受体结构能帮助了解内源性配体5-HT的泛激动作用;研究5-HT1E受体与5-HT1E/5-HT1F的选择性激动剂BRL-54443结构以及5-HT1F受体与其高选择性激动剂lasmiditan结构,帮助阐明受体与选择性激动剂的结合机制;最后,研究激动剂激活状态下5-羟色胺受体与下游Gi信号蛋白或Gs信号蛋白复合物结构,将帮助理解信号转导机制以及对不同G蛋白的识别机制。5-羟色胺受体作为重要药物靶点,通过对其结构的研究将帮助我们了解候选药物与其作用的分子机制,并为靶向这些受体的药物设计提供有效的结构基础,加快GPCRs相关疾病治疗药物的研发进程。

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导师 徐华强
学位信息:
中国科学院大学 药学 药理学(博士) 2021年
分类号 Q511
发布时间 2021-10-27
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