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摘要与正常细胞相比，各种类型的肿瘤细胞产生更高水平的活性氧(ROS)，并依赖其抗氧化系统努力清除过多的ROS，以维持促肿瘤发生的信号和抗凋亡。一旦肿瘤细胞不能维持ROS平衡，抗肿瘤信号通路就会被激活，导致氧化应激诱导的肿瘤细胞死亡。铁对于细胞生长和体内稳态的维持至关重要，但它对细胞和组织有潜在的毒性。铁和ROS在细胞死亡中的作用一直存在争议。因此，研究铁和ROS如何导致细胞死亡，以及是否可以被用于肿瘤治疗很有意义。细胞焦亡是新近发现的一种程序性死亡方式，由包括GSDMD、GSDME在内的gasdermin家族蛋白介导。在前期研究中，已经证明在黑色素瘤细胞中，铁激活ROS信号，诱导Tom20依赖的GSDME介导的细胞焦亡。但Tom20如何响应ROS信号并激活下游的caspase，以及铁和ROS诱导药物联用能否用于治疗黑色素瘤尚不清楚。<br>　　本文首先对黑色素瘤细胞A375中响应铁和ROS诱导药物刺激的线粒体膜蛋白Tom20进行分析，发现被铁激活的ROS氧化Tom20蛋白的半胱氨酸残基，导致Tom20寡聚，使Tom20与Bcl-2家族蛋白Bax相互作用明显增强，由此促进Bax的线粒体定位，诱导细胞色素C释放到胞浆，激活下游的caspase-9和easpase-3，最终剪切GSDME，诱导细胞焦亡。随后，建立了裸鼠皮下移植瘤模型和肺转移模型，验证了铁和ROS诱导药物联用确实能够抑制黑色素瘤的生长和转移，并且这种抑制效果是GSDME依赖的，在实验组移植瘤组织中也能够检测到GSDME剪切。由于GSDME介导的细胞焦亡被认为是化疗药物毒副作用的来源之一，以传统化疗药物为阳性对照，检测铁和ROS诱导药物联用是否会引起小鼠的不良反应，结果显示，小鼠的体重、脾重和肠道等指标正常，表明铁和ROS诱导药物联合治疗对小鼠没有明显的毒副作用。<br>　　综上，本研究不仅证明了铁激活的ROS可以通过Tom20-Bax-caspase-GSDME通路诱导黑色素瘤细胞焦亡，还发现了铁可作为临床药物的增敏剂，通过诱导焦亡有效抑制黑色素瘤生长和转移。这对于治疗黑色素瘤具有参考意义。