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摘要目的:灵活性是一种在日常生活中可以根据环境和要求的变化，对想法或者行为作出合适调整的能力，包括认知和行为两个部分。灵活性对于日常的决策至关重要。灵活性的缺陷与多种人类疾病相关联，如肥胖症患者中异常的进食行为灵活性以及自闭症患者中的认知灵活性损伤。静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)是一种方便有效的非侵入性研究技术，在多种疾病的生理病理机制，干预研究和动物模型中有着广泛的应用。作为肥胖症的一种常用治疗外科手术，垂直袖状胃切除手术(VSG)可以有效地改变进食行为，控制食物摄入，但其起效以及预测手术疗效的大脑环路机制仍然不是很清楚。自闭症患者的临床异质性大，先前的研究结果一致性差。使用遗传背景已知的与人类更接近的非人灵长类动物模型，可以让我们从多方面研究灵活性的神经机制。在通过转基因构建的表现出类自闭表型的动物模型中，认知灵活性的损伤及其相关的大脑环路目前还没有研究报道。<br>　　设计:1）VSG的肠-脑轴重构机制研究:在筛查了80例肥胖患者后，我们最终纳入了36例患者和26名正常体重的健康对照，并结合21项三因素饮食调查表(TFEQ)，rs-fMRI扫描，血液中肠道激素检测和粪便样本宏基因组测序对受试者进行评估。32例肥胖患者接受了VSG治疗，其中19例受试者在4个月后完成了随访评估。数据驱动的区域一致性(ReHo)分析与基于种子点的功能连接分析一同用于量化VSG改变的相关大脑活动。我们分析了体重，进食行为，大脑活动，胃肠道激素和肠道菌群的纵向变化，所有这些指标再通过重复测量相关进行关联性分析。2)MECP2转基因猴认知灵活性异常及其大脑环路研究:我们使用基于触摸屏的反转学习任务对五只成年转基因猴和四只年龄匹配的野生型猴进行认知灵活性功能测试，并精确地定量反转任务中的两种错误来评价认知灵活性的水平，包括持续性错误和回顾性错误。通过结合麻醉状态下rs-fMRI数据，找出认知灵活性损伤对应的大脑环路的异常，建立行为-环路-基因的关联。<br>　　结果:1）VSG引起右侧壳核和左侧辅助运动区功能活动的显著变化，这两者均与体重减轻和TFEQ评分变化相关。其中，右侧壳核的ReHo值变化与餐后活性胰高血糖素样肽-1(aGLP-1)和饥饿素水平的变化相关。同时，VSG后增加的梭菌的相对丰度与aGLP-1的分泌，右侧壳核脑区活动和体重减轻的改善相关。此外，VSG使右侧壳核过度增强的功能连接恢复正常，其中右侧壳核和右侧眶额叶皮层之间基线的功能连接与术后体重减轻相关。2）成年转基因猴在反转学习任务中回顾性错误率显著高于野生型猴。转基因猴中回顾性错误率与额叶异常的环路相关，同时也包括顶叶和皮层下的脑区。这些认知损伤和异常的大脑环路也与MECP2基因的拷贝数相关。<br>　　结论:VSG可以引起肠-脑轴相关的一系列的变化，包括梭菌，餐后aGLP-1水平，壳核大脑活动和饮食习惯，其中，右侧壳核术前的功能连接可能作为肥胖患者术后疗效的潜在预测指标。通过转基因构建的模型动物表现出关联的基因拷贝数，大脑环路和认知灵活性行为的异常。静息态功能磁共振结合行为学及其他多种组学数据的联合分析帮助我们可以在不同物种从机体的多个方面了解疾病中灵活性行为损伤和干预疗效的机制。