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摘要与大多数肿瘤不同，小细胞肺癌的首选治疗方案是化疗而不是手术，而化疗耐药的快速出现和后续治疗方案的匮乏是导致小细胞肺癌患者预后差、死亡率高的主要原因。其中，耐药后治疗手段匮乏的原因主要在于小细胞肺癌的耐药样本很难获取，使得对其耐药机制的研究及理解严重滞后。代谢异常在肿瘤恶性进展中发挥着重要作用，然而其在小细胞肺癌化疗耐药中的功能并不清楚。因此，建立能够真实模拟临床化疗耐药的小细胞肺癌模型是解除目前研究困境、解答上述科学问题的关键。本研究中我们首先利用人小细胞肺癌细胞系的体内移植瘤模型，模拟小细胞肺癌临床方案给与化疗药物处理，建成小细胞肺癌化疗耐药小鼠模型。在此基础上，我们利用美国食品及药物管理局(FDA)认证的代谢类药物进行药库筛选，发现他汀类药物可以显著抑制化疗耐药小细胞肺癌的恶性进展。机制研究发现，补充甲羟戊酸途径的甲羟戊酸(MVA)或其下游中间代谢物香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)可以有效阻断他汀类药物对化疗耐药小细胞肺癌的杀伤。深入分析揭示，他汀类药物主要是通过干扰甲羟戊酸代谢途径中香叶基香叶基焦磷酸的产生，从而阻滞了香叶基香叶基焦磷酸对小G蛋白RAB7A的香叶基香叶基化修饰，使其无法上膜发挥正常功能，进而抑制了自噬体与溶酶体的融合，引发自噬流障碍，最终导致化疗耐药细胞死亡。进一步我们利用新鲜临床样本建立了小细胞肺癌的人源肿瘤异种移植模型(PDX)，并模拟临床给药方案建立化疗耐药小细胞肺癌小鼠模型。研究结果发现，高表达GGPS1的化疗耐药人源肿瘤异种移植小鼠模型对他汀类药物非常敏感，而他汀与化疗联用可以达到更好的效果。利用小细胞肺癌病人临床样本直接建立的化疗耐药人源肿瘤异种移植小鼠模型同样对他汀类药物非常敏感，而他汀与化疗联用可以达到更好的效果。临床数据分析揭示，高表达GGPS1的小细胞肺癌患者预后往往更差。综上所述，我们的研究建立了小细胞肺癌化疗耐药小鼠模型，并揭示了甲羟戊酸代谢途径在其中的重要作用，提出有效克服小细胞肺癌化疗耐药的治疗策略。