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摘要PHDfinger是一类通过识别特定修饰组蛋白尾端、调节染色质结合蛋白进而调节基因转录表达的重要结构功能域，广泛存在于真核生物中。PHF14作为一种PHDfinger蛋白，主要定位于细胞核中，可以与染色质结合，可能发挥表观遗传调控和转录调控的作用。先前的研究发现，PHF14在结肠癌和胆管癌细胞中缺失，敲低PHF14可以促进胆管癌细胞的增殖，说明PHF14可能作为tumorsupressor发挥对肿瘤的抑制作用。但是近些年越来越多的研究发现，PHF14在多种肿瘤中高表达，包括肺癌，胶质瘤，膀胱癌等，敲低PHF14可以显著抑制肿瘤细胞的增殖，我们实验室前期通过质谱的方法发现，PHF14可以与KIF4A形成复合物，两者协同调控了肺癌细胞的增殖，这些结果说明PHF14可能作为一个oncogene，促进肿瘤发生。然而，PHF14作为表观调控蛋白在肿瘤发生和发展中的作用和机制目前尚不清楚。为了探究PHF14在肺癌发生中的分子作用机制，我们首先采用全基因组层面的基因共表达分析策略，利用TCGA肺腺癌和肺鳞癌数据库，对PHF14的全基因组的共表达基因进行分析，研究发现Top20与PHF14显著共表达基因均定位于7号染色体短臂(7p)上，其中包括USP42，MRM2，ZNF12，TWISTNB等，更有意思的分析结果显示:1)多数基因与PHF14一样均定位于细胞核内;2）多数均在肺癌组织中显著高表达;3）PHF14及其共表达基因的拷贝数扩增与7p的扩增密切相关。不管在肺腺癌和肺鳞癌中，PHF14共表达基因中与PHF14相关性最高的都是USP42，生化和细胞实验证实，USP42可以稳定PHF14的蛋白水平，保护PHF14不被降解，USP42是PHF14的去泛素化酶，敲低USP42显著抑制肿瘤细胞的增殖，这与PHF14的功能一致，说明USP42与PHF14存在功能上的相关性。但是依然没有解决的问题是PHF14如何调控肿瘤发生，PHF14的高表达与7p的扩增有关，我们进一步分析了肺癌数据库中基因组的拷贝数变异情况，发现7号染色体短臂上存在7p11.2和7p22.3两个位点的扩增，7p11.2和7p22.3的共同扩增显著降低肺腺癌病人的生存时间。7p11.2上最重要的扩增基因是EGFR，而PHF14及其共表达基因都位于7p22.3的扩增位点上，经过分析发现，PHF14与EGFR的拷贝数相关性最高，暗示PHF14与EGFR可能存在功能上的相关性。我们在肺癌细胞中敲低PHF14的表达，发现EGFR的表达显著下调，并且EGFR下游信号通路受到抑制，但是对EGFR的mRNA水平的表达没有影响，在PHF14肝特异性敲除和肺特异性敲除的组织水平，也得到了同样的结果。敲低PHF14也可以显著抑制突变EGFR的表达，尤其在具有获得性抵抗T790M突变的细胞株中，提示靶向PHF14可以用于治疗TKI抵抗的肺癌病人。在EGFR受到配体激活所诱导的蛋白质降解的过程中，PHF14的表达也显著下调，另外在敲低PHF14，并抑制细胞蛋白降解途径后，EGFR的表达显著回升，说明PHF14可能参与调控EGFR的降解。对于PHF14是如何调控EGFR的蛋白水平的表达，需要进一步的探究。总之，PHF14对于肿瘤细胞增殖的调控，可能是通过对EGFR及其下游信号通路的调控实现的，PHF14可以为肺癌病人尤其是对TKI抵抗的肺癌病人提供新的靶点。