检索历史 清除

摘要阿尔茨海默病(Alzheimer''sdisease，AD)是一种神经退行性疾病，是脑痴的一种主要形式。阿尔茨海默病的主要病理特征包括大脑中异常蛋白质的积累，如β-淀粉样蛋白(Amyloid-β，Aβ)沉积形成的细胞外老年斑(Aβplaques)和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内的神经原纤维缠结(Neurofibrillarytangles，NFTs);在发病期间伴随着慢性的神经炎症反应，主要表现为由Aβ或者tau蛋白的累积引起的小胶质细胞(Microglia)和星形胶质细胞(Astrocyte)的过度活化，使得大脑中炎症因子的水平显著上升;最后是在阿尔茨海默病晚期，由病人大脑中神经元的大量死亡导致的脑萎缩(Brainatrophy)，以及认知能力和记忆力水平的下降。尽管目前已经普遍接受Aβ和tau等蛋白质的异常积累会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，引发大脑中的慢性炎症反应，并最终导致神经元的死亡，但是到目前为止，对阿尔茨海默病发病过程中神经元死亡方式和具体机制的研究还并不清楚。<br>　　本论文中，我们发现在阿尔茨海默病疾病发生过程中，BCL2(B-celllymphoma-2)家族中的促凋亡蛋白BAD(BCL2-associatedagonistofcelldeath)不仅能通过其线粒体转移功能促进神经元发生凋亡，也能通过调控NLRP3炎症小体(NOD-likereceptorprotein3inflammasome)的激活促进炎症性小胶质细胞的活化，进而提高大脑中的炎症水平并抑制小胶质细胞吞噬Aβ的能力，从而从多方面促进阿尔茨海默病的疾病发生。与正常死亡的人的脑组织相比，阿尔茨海默病病人大脑中的BDNF(Brainderivedneurotrophicfactor)和NGF(Nervegrowthfactor)等神经营养因子的水平变得异常，导致神经元中BAD的调控激酶Akt/PKB(ProteinkinaseB)的活性降低，使得神经元中BAD的磷酸化水平降低，从而促进BAD的线粒体转移，并使Caspase-3的活性增强，这表明在阿尔茨海默病疾病发生过程中BAD会通过其线粒体转移功能来激活由Caspase-3介导的神经元凋亡。在5XFAD阿尔茨海默病小鼠模型中，BAD不仅能通过其线粒体转移功能促进大脑皮层和海马区中神经元的死亡、降低小鼠的记忆力水平，还能通过其线粒体转移功能促进小胶质细胞中ROS(Reactiveoxygenspecies)和氧化的线粒体DNA(OxidativemitochondrialDNA)的产生来促进小胶质细胞中NLRP3炎症小体的激活，从而促进炎症性小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，加剧大脑中的炎症反应，同时能抑制小胶质细胞吞噬Aβ的能力，最终促进大脑中Aβ斑的沉积。相反，在5XFAD小鼠模型中敲除BAD，不仅能显著减少神经元的死亡并改善小鼠的行为学表现，同时能抑制小胶质细胞中NLRP3炎症小体的活化，提高小胶质细胞吞噬Aβ的能力，从而减少Aβ的积累。而且在另一种阿尔茨海默病小鼠模型——APP/PS1小鼠模型中敲除BAD，同样能减少Aβ的积累，抑制炎症性小胶质细胞的活化，并最终改善小鼠的行为学表现。用AAV病毒敲除海马神经元中的BAD可以抑制神经元的凋亡，提高小鼠的行为学表现，但不影响Aβ的积累和小胶质细胞的活化。<br>　　本论文的研究结果表明，在AD条件下抑制BAD的线粒体转移功能不仅能直接减少由神经营养因子水平降低诱导的神经元凋亡，也能通过影响小胶质细胞功能的转变来减少大脑中Aβ的累积并减轻炎症反应而间接减少神经元的死亡，并最终改善行为学表现。这为阿尔茨海默病的新药开发和临床试验提供了新的靶点和思路。