ZMYND8通过相分离调控巨噬细胞炎症反应-论文-万方医学网

ZMYND8通过相分离调控巨噬细胞炎症反应

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摘要增强子特别是超级增强子参与的表观遗传是调控基因表达的重要方式，同时还介导了巨噬细胞的极化和功能。巨噬细胞介导的炎症反应在自身免疫炎症的发病过程中发挥着非常重要的作用。已有研究表明液液相分离参与调节超级增强子的激活。然而在自身免疫炎症反应中液液相分离参与调控超级增强子相关巨噬细胞的活化的具体分子机制还不是十分清楚。Zmynd8是一个近年来新发现的组蛋白表观修饰识别因子。我们的研究表明，ZMYND8通过结合转录因子p65形成一个液态隔室从而抑制巨噬细胞中超级增强子的激活，以及下游巨噬细胞介导的炎症反应。位于p65上K122位点的乙酰化增强了ZMYND8与p65的相互融合进而特异性地抑制p65下游基因的表达。与此同时，ZMYND8和p65复合物还可以招募组蛋白去甲基化酶LSD1来抑制超级增强子。除了组蛋白修饰标记识别功能之外，ZMYND8其本身的液体流动性质对于抑制超级增强子的激活起着重要的作用。ZMYND8蛋白上多个酸性氨基酸位点的D/E-A突变可以使其从液态性质变为固态性质，从而失去流动性，此时ZMYND8对下游超级增强子的调控功能也随之丧失。<br>　　我们的研究表明在巨噬细胞中ZMYND8通过液液相分离的分子机制抑制Toll样受体(toll-likereceptor，TLR)引起的巨噬细胞炎症反应。同时，也提示细胞中存在一个全新的相分离模型:即在巨噬细胞极化的过程中液液相分离可以在时间和空间上负性调控超级增强子的动态变化。