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摘要骨骼肌是人体重要的运动和能量代谢器官，主要由肌纤维组成。哺乳动物骨骼肌受到损伤后处于静息状态的肌肉干细胞迅速激活，增殖后分化形成肌纤维。东美蝾螈(Notophthalmusviridescens)在断肢后通过肌纤维去分化实现骨骼肌再生。这两种再生方式对骨骼肌再生至关重要。<br>　　哺乳动物骨骼肌再生依靠肌肉干细胞增殖和分化，因此我们研究Vgll4对肌肉干细胞增殖和分化的调控作用。Vgll4作为重要的肿瘤抑制因子，通过与YAP竞争性结合TEAD的方式以及其他不通过YAP的方式抑制肿瘤生长。我们的研究发现Vgll4在小鼠全身性敲除以及在肌肉干细胞中特异性敲除均导致骨骼肌缩小肌纤维变细。同时，骨骼肌中肌肉干细胞比例增多，骨骼肌的损伤修复被抑制。进一步研究发现Vgll4的敲除促进肌肉干细胞增殖，并抑制肌肉干细胞分化，进而导致骨骼肌再生被抑制。<br>　　哺乳动物在进化过程中失去了肌纤维去分化的能力，在肌肉干细胞缺乏或功能受损的情况下，人体很难实现骨骼肌的再生。我们的研究尝试通过小分子化合物文库筛选和CRISPR/Cas9基因敲除文库筛选诱导肌管细胞去分化用于骨骼肌再生。首先，我们建立了小鼠肌管细胞去分化初筛系统，筛选到多个诱导肌管细胞断裂的小分子化合物，并利用Cre-LoxP细胞谱系示踪系统鉴定出三个诱导肌管细胞去分化的小分子化合物。其中4F8诱导的去分化细胞与肌肉干细胞具有相似的性质，可在体外分化形成肌管细胞，也可以移植到体内修复骨骼肌损伤。进一步研究发现，4F8激活了肌管细胞内ERK信号，抑制了Wnt和p53信号。同时，我们利用CRISPR/Cas9基因敲除文库对肌管细胞进行去分化筛选，得到了九个肌管细胞去分化克隆。其中Clone2与肌肉干细胞具有相似的性质，同时Clone2能够随培养基中血清浓度的改变而转变分化状态，进一步研究发现Blvra基因敲除在Clone2中被敲除。