检索历史 清除

摘要紫杉醇具有诱导和促进微管蛋白聚合的作用，能够抑制肿瘤细胞的分裂和增殖。对乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌等多系统肿瘤都有良好的治疗效果。但是紫杉醇具有高度亲脂性，几乎不溶于水，且半衰期短，其细胞毒性不具有选择性，毒副作用大，因此亟待对紫杉醇进行结构或剂型的改造，提高其水溶性和靶向性，降低毒副作用和延长半衰期。相关研究表明，葡萄糖转运蛋白GLUTs在肝癌等多种实体瘤中过量表达。甘露糖受体（Mannosereceptor，MR）在肝癌细胞或肝癌组织中也过量表达，因此GLUTs和MR成为重要的研究治疗靶点。基于此，本文设计并合成了紫杉醇的两种靶向型前药，即葡萄糖糖基化紫杉醇和甘露糖糖基化紫杉醇。这两种前药靶向肿瘤部位，经水解作用释放出原药，从而发挥抗肿瘤作用。值得一提的是，我们在糖基中创新性的引入氟原子，利用氟原子本身的特性，提高前药的代谢稳定性和生物利用度。<br>　　本文以β-五乙酰葡萄糖为原料经过七步反应以10％与8％的收率分别得到氟代葡萄糖中间体和氟代甘露糖中间体;对于Linker，我们以对硝基苯甲醇为起始原料，经过三步反应，以56％收率得到异氰酸酯类中间体;之后，将氟代葡萄糖与Linker进行偶联，经过五步反应，以总收率2％得到氟代葡萄糖糖基化紫杉醇(2F-glc-PTX)。另一方面，将氟代甘露糖与Linker反应，经过五步反应获得氟代甘露糖糖基化紫杉醇(2F-man-PTX)，总收率2％。同时，我们也制备了天然葡萄糖基修饰的紫杉醇(glc-PTX)作为对照。<br>　　完成制备阶段后，我们对目标化合物进行了水溶性测定、药物累计释放测定和细胞毒性测试。实验结果显示，2F-glc-PTX，glc-PTX和2F-man-PTX三种化合物在水中的溶解度分别为480μg/mL、870μg/mL和390μg/mL，相对于紫杉醇的50μg/mL，三种糖基化修饰后的前药水溶性提高了5-17倍;氟代和天然葡萄糖糖基化紫杉醇在PB+10％FBS+β-葡萄糖苷酶条件下24h时累积释放率分别达到49％和83％;氟代甘露糖糖基化紫杉醇在PB+10％FBS条件下24h时累积释放率达到80％。2F-glc-PTX、glc-PTX和2F-man-PTX对肝癌细胞HepG2的IC50值分别为280nM、60nM和250nM。以上体外实验结果表明，制备的紫杉醇的氟代糖基衍生物显示出改善的溶解度、适宜的原药释放速率和良好的细胞毒性，具有深入研究的价值。