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摘要本文从以下几个方面进行论述：<br>　　第一章 远处转移与非远处转移肺腺癌的分子图谱分析<br>　　目的:了解肺癌转移的生物学机制对于预测和降低复发率至关重要，通过肿瘤的全基因组分析为肺腺癌转移的发病机制和分子诊断提供新的途径。<br>　　方法:215名符合条件的肺腺癌患者被纳入研究，从这些患者的原发肿瘤的福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)样品中提取DNA。基于二代测序，使用覆盖肺癌相关驱动基冈外显子组测序进行全面分子分析。通过分析肿瘤基因改变，探讨有或无远处转移的肺腺癌分子特征差异。<br>　　结果:有远处转移的肺腺癌患者总拷贝数明显增多(拷贝数变异负荷(CNA)和拷贝数不稳定性评分(CNI))。拷贝数变异程度与DNA损伤修复途径(DDR)的突变呈正相关。<br>　　结论:DDR通路的功能受损和拷贝数的变异在癌细胞的侵袭过程中起着重要作用。对肺腺癌全面的基因分析显示，远处转移和非远处转移患者之间有显著的基因组差异。这一发现可能为阐明肺癌的侵袭机制提供了新的线索，并为转移性肺癌提供潜在的预测因子。<br>　　第二章 同时多灶肺癌的基因组学研究及相关临床诊治的初步分析<br>　　目的:鉴别肺内同时多病灶是多原发还是转移，直接关乎肿瘤分期和治疗方案，进而影响到患者的诊断和预后。<br>　　方法:入组11例接受手术的同时多灶性肺癌患者，留取血细胞及不同病灶手术组织，采用全外显子测序(WES)和转录组测序(RNA-seq)平台检测，对肺内转移癌和多原发肺癌进行拷贝数变异以及其他分子、免疫特征比较分析，以探寻两者间的差异。<br>　　结果:11例同时多灶性肺癌患者中，2例临床明确为晚期作为对照，2例病理诊断为多原发但基因分析为肺内转移，7例基因分析结果与病理诊断一致。相较于同时多原发患者，肺内转移者发生HLA-LOH的频率更高(100％VS.42.9％)且T细胞浸润更低（秩和检验，p＜0.05），提示肿瘤细胞可能发生了免疫逃逸，导致肿瘤转移的出现。此外，相较于肺内转移，同时多原发者有更高的肿瘤突变负荷(TMB)及免疫检查点分子表达水平，提示多原发肺癌患者可能是潜在的免疫治疗受益群体。<br>　　结论:我们的研究部分揭示了肺内转移和同时多原发肺癌患者间的分子及免疫特征差异，为优化同时多灶性肺癌患者的个性化治疗提供了潜在线索。<br>　　第三章 EPHA5突变对肺癌患者免疫治疗后的生存预测<br>　　目的:产生促红细胞生成素的肝细胞癌(erythropoietin-producing hepatoma，Eph)受体是构成酪氨酸激酶受体(RTKs)的最大家族，但它们与抗肿瘤免疫和免疫治疗的关系在很大程度上是未知的。<br>　　方法:通过整合来自公共数据库队列的基因组、转录组和临床数据，我们确定EPHA5是肺腺癌(LUAD)中突变频率较高的Eph受体基因。<br>　　结果:与EPHA5野生型(WT)患者相比，EPHA5突变型(Mut)患者表现出CD8+T细胞和M1巨噬细胞的浸润显著增加，免疫抑制调节性T细胞(Tregs)向肿瘤部位的募集减少，以及趋化因子、干扰素-γ、抑制性免疫检查点信号、肿瘤突变负荷(TMB)和肿瘤新抗原负荷(TNB)水平升高。此外，EPHA5突变与同源重组或错配修复基因突变有关。这些数据在LUAD细胞系H1299和中国LUAD队列中得到验证。最重要的是，对纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSKCC)免疫治疗队列的临床分析表明，携带EPHA5突变的LUAD患者接受免疫治疗后总生存期(OS)明显延长。<br>　　结论:我们的结果揭示了EPHA5突变与肿瘤免疫微环境和免疫治疗预测因子的相关性，提示EPHA5突变可作为LUAD患者免疫检查点阻断治疗的预后生物标志物。