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摘要计算机分子模拟技术广泛应用于生物及药物化学研究领域。在计算生物方面，利用分子动力学模拟、分子对接等方法，可以研究蛋白质与小分子、蛋白质与磷脂膜之间的相互作用等等。利用这些方法，本论文主要进行了两个生物体系的模拟研究，结果分别总结如下。<br>　　1.环肽cycloviolacinO2与不同磷脂相互作用机制的分子动力学模拟研究<br>　　环肽是从植物中分离出来的首尾相接、富含二硫键的短肽，热稳定性好，抗生物降解，具有多种生物活性，比如抗菌、促进子宫内收缩、溶血、抗HIV以及抗肿瘤等。大多数的生物活性与环肽具有选择性结合某些类型的磷脂并破坏脂质膜的能力有关。在本研究中，我们使用环肽中抗菌性能表现最好的cycloviolacinO2(cyO2)作为模型系统，分别研究其与三个代表性磷脂双分子层POPC(哺乳动物细胞膜模型)、POPE以及POPE∶POPG=3∶1混合膜（细菌膜模型）的相互作用，探索其潜在的抗菌机制。cyO2在我们的分子动力学模拟中与纯POPE和混合磷脂膜形成稳定的结合复合物，而同样的模拟时长下，cyO2在纯POPC磷脂双分子层表面来回跳跃，没有牢固的结合。详细的分析表明，静电吸引是cyO2与磷脂双分子层之间的主要驱动力，但不同的磷脂膜系统强度却截然不同。对于含POPE磷脂双分子层，cyO2的带电残基有力地吸引POPE头部的氨基和磷酸酯基，同时其疏水残基深深插入膜的脂质疏水核心，从而形成稳定的结合复合物。而在POPC膜中，相较于POPE，POPC的氨基上具有的三个甲基在与cyO2相互作用时会形成空间位阻，从而导致结合不稳定。我们的研究为理解环肽如何选择性地结合和破坏含POPE脂质的膜提供了线索，为基于环肽的抗菌剂设计提供启示。<br>　　2.基于分子模拟方法预测PIP2在双孔钾通道TREK-1结合位点的研究<br>　　磷脂酰肌醇4，5-二磷酸酯(PIP2)是一类分布在质膜内层的信号磷脂分子，对钾，钠，氯等离子通道和转运蛋白等多种跨膜蛋白具有调节作用。本研究利用分子对接和全原子分子动力学模拟等技术探索PIP2对双孔钾通道TREK-1的相互作用。TREK-1是一类重要的背景钾通道，受温度、机械拉伸、胞内pH等多种因素调节，PIP2在特定浓度范围时激活TREK-1通道，在内面向外膜片钳记录TREK-1通道电流中使用PIP2抗结剂（如多聚赖氨酸）可导致TREK-1通道关闭。分子对接计算给出了PIP2在TREK-1通道上有两个可能的结合位点。进一步利用分子动力学模拟和平均力势(PMF)计算显示了其中位于螺旋M4和螺旋M1的位点可能是PIP2激活TREK-1的优先结合位点。模拟给出了PIP2与TREK-1结合的可能构象。PIP2的肌醇头部磷酸根与位于M1和M4上的碱性残基K45,K304和R311形成稳定盐桥，其中K304和R311已由突变实验验证，对PIP2激活TREK-1起重要作用。此外,M1螺旋上的一系列疏水残基对稳定PIP2的脂肪长链具有关键作用。