沙门菌感染导致宿主铁代谢紊乱的机制研究-论文-万方医学网

沙门菌感染导致宿主铁代谢紊乱的机制研究

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摘要沙门菌（Salmonella）是一类严重危害人畜安全的病原微生物，也是用于研究病原感染与宿主免疫相互作用的典型模式菌，深入研究其致病机制对有效控制感染并形成防治新策略具有重要意义。感染的最终结局取决于宿主抵抗力和细菌毒力强弱的抗衡。铁是人类赖以生存最丰富的微量元素之一，亦是沙门菌生存、繁殖和致病的必需营养物质。宿主通过营养免疫防御机制，减少铁等微量元素的供应以降低病原微生物的生存能力和致病性，但如何调控以限制细菌从机体获取铁源仍不甚明了。沙门菌通过竞争宿主铁源以促进自身存活和逃避宿主清除，但对于其介导宿主铁代谢紊乱的关键分子，尤其是沙门菌毒力质粒编码的效应蛋白对宿主铁代谢的影响及机制仍亟待探索。本研究将从宿主营养免疫防御机制和沙门菌效应蛋白致病机制的双重角度，揭示沙门菌感染导致宿主铁代谢紊乱的原因，并通过特异性干预手段阐明关键调控分子和信号通路，在宿主与病原微生物互作和防控沙门菌等肠道致病菌感染领域寻求新的突破。<br>　　宿主胞内模式识别受体NLRP6与AKT结合并抑制其磷酸化激活，一方面经由mTOR途径下调p62磷酸化减少NRF2表达，另一方面介导FOXO3A磷酸化水平降低促进KEAP1转录，从而抑制KEAP1/NRF2信号通路激活下调FPN转录，导致宿主铁代谢紊乱从而有利于沙门菌繁殖和致病。<br>　　沙门菌入侵宿主巨噬细胞后通过释放效应蛋白SpvB激活炎症分子开关TREM-1，促进IL6等炎症因子和CCL2等趋化因子释放，经STAT3依赖途径上调肝细胞Hamp转录，导致宿主系统铁代谢紊乱从而有利于沙门菌繁殖和致病。