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摘要气道高反应(AirwayHyper-Responsiveness，AHR)是气管、支气管的一种异常敏感状态，是气道对于各种物理、化学、药物和变应原等刺激因素所表现出的一种过强、过早反应。患有气道高反应性的患者在围术期对各种刺激更为敏感，并易引发各种呼吸系统并发症，严重者可导致直接危及患者生命安全的“寂静肺”，即严重支气管痉挛状态，继发低氧血症、低血压，甚至出现缺氧性脑损伤，心肺功能衰竭乃至心跳骤停。现有研究表明，气道高反应的发生和进展与气道炎症密切相关。为有效保护患者围术期全气道安全和生命安全，明确气道高反应发生机制，并给予有效预防和治疗是临床亟待解决的重要问题。右美托咪定(Dexmedetomidine，Dex)作为一种新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、抗焦虑、催眠、镇痛和交感神经抑制作用，现已广泛应用于手术患者术前镇静、术中麻醉维持、术后镇痛以及ICU呼吸机机械通气镇静。近年来，有学者观察到右美托咪定可通过扩张肺血管和在肺缺血再灌注中减少炎症细胞因子释放来发挥肺保护作用.然而，有关右美托咪定是否可以缓解由气道炎症引发的气道高反应，及其具体作用机制尚未见报道。故此，探究右美托咪定对小鼠气道高反应的缓解作用，以及其缓解作用与α2肾上腺素受体的相关性，可为临床防治气道高反应提供基础研究证据和新的用药选择。<br>　　目的:<br>　　1、使用屋尘螨提取物(HouseDustMite，HDM)建立小鼠气道高反应模型，观察右美托咪定对小鼠气道高反应是否具有缓解作用;<br>　　2、探究右美托咪定对小鼠气道高反应的缓解作用与α2肾上腺素受体的相关性。<br>　　研究方法和结果:<br>　　第一部分:右美托咪定对小鼠气道高反应的缓解作用<br>　　方法:<br>　　将健康5-7周龄BALB/c雌性小鼠24只，随机分为空白对照组（K组）、气道高反应组(HDM组)及右美托咪定治疗组（D组），每组8只。HDM组和D组使用屋尘螨提取物(HDM)连续滴鼻五周进行致敏，建立小鼠气道高反应模型。D组于HDM滴鼻五周后给予腹腔注射25ug/kg右美托咪定，连续五天。K组和HDM组给予等量生理盐水腹腔注射。于末次给药后，24h内行小鼠有创肺功能检测，通过测量气道阻力变化检测小鼠气道反应性;对小鼠进行肺部灌洗，获取支气管肺泡灌洗液(BALF)，对BALF内炎症细胞总数计数;取肺组织用多聚甲醛固定，石蜡切片后HE染色观察肺部病理改变;冰冻切片后PAS染色观察肺部杯状细胞化生情况;取小鼠眼球血，Elisa检测血清总免疫球蛋白E(IgE)水平。<br>　　结果:<br>　　与K组相比较，HDM组气道反应性、BALF炎症细胞总数，血清ElisaIgE水平均明显增加(P＜0.01)，HE染色显示支气管和血管周围炎症细胞浸润明显，并且伴有肺损伤，镜下可见肺泡结构破坏，肺泡壁增厚及水肿，PAS染色显示细支气管周围有明显的杯状细胞化生;与HDM组比较，D组气道反应性、BALF内炎症细胞总数，HE染色评分、血清ElisaIgE水平均显著减少(P＜0.05);HE染色显示肺组织病理改变有所减轻，肺间质和肺泡腔内仅可见少量渗出和炎症细胞浸润，PAS染色显示细支气管杯状细胞化生明显减少。<br>　　第二部分:右美托咪定对小鼠气道高反应的缓解作用与α2肾上腺素受体相关性<br>　　方法:<br>　　将健康5-7周龄BALB/c雌性小鼠32只，随机分为空白对照组（K组），气道高反应组(HDM组)、右美托咪定治疗组（D组）、育亨宾+右美托咪定治疗组（Y组），每组8只。气道高反应模型建立方法同第一部分，D组于HDM激发气道高反应后，连续五天给予腹腔注射右美托咪定25ug/kg。Y组于HDM激发后，在右美托咪定治疗前1h腹腔注射1mg/kg育亨宾，再予腹腔注射25ug/kg右美托咪定。K组和HDM组均给予腹腔注射生理盐水，与右美托咪定治疗量(0.2ml)等量。在右美托咪定末次给药后24h内测定小鼠肺功能;取肺组织用多聚甲醛固定，进行HE染色和PAS染色，观察肺部炎症细胞浸润及杯状细胞化生情况;取左肺组织石蜡包埋，脱水后行免疫组化检测肺组织NF-κB表达;液氮保存右肺组织，提取肺部mRNA，PCR测定肺部IL-5、IL-13表达。<br>　　结果:<br>　　与K组相比较，HDM组气道反应性、BALF炎症细胞总数，血清ElisaIgE水平均明显增加(P＜0.01);HE染色:支气管和血管周围炎症细胞浸润明显;PAS染色:HDM组细支气管周围有大量杯状细胞化生;免疫组化染色:细支气管周围细胞和肺上皮细胞内均有较为明显NF-κB沉积;PCR结果:IL-5、IL-13炎症因子的表达均上升(P＜0.01)。<br>　　与HDM组相比较，右美托咪定治疗组（D组）小鼠气道反应性下降（P＜0.05）;肺组织炎症细胞浸润及杯状细胞化生情况均减轻;免疫组化染色:D组NF-κB仅在细支气管周围细胞有少量表达;PCR结果:IL-5、IL-13炎症因子的表达均下降(P＜0.05)。<br>　　与D组相比较，育亨宾阻断组（Y组）小鼠气道反应性增加(P＜0.05);HE病理切片:Y组具有明显肺部炎症反应，细支气管壁可见大量炎症细胞浸润;PAS染色:细支气管壁周围有较为明显的杯状细胞化生;免疫组化染色:在细支气管周围和肺上皮细胞内，均有较为明显的NF-κB沉积;PCR结果:肺部IL-5、IL-13炎症因子的表达均有所上升（P＜0.05）。<br>　　与HDM组相比较，Y组小鼠气道反应性、肺部HE染色和PAS染色病理变化均无明显差异(P＞0.05);但Y组免疫组化检测肺组织NF-κB表达以及PCR测定肺部IL-5、IL-13表达，较HDM组有所降低（P＜0.05）。<br>　　结论:<br>　　1、使用屋尘螨提取物(HDM)连续五周滴鼻可成功建立BALB/c小鼠气道高反应模型;<br>　　2、右美托咪定可缓解小鼠气道高反应和气道炎症;<br>　　3、育亨宾作为α2肾上腺素受体阻断剂，可部分拮抗右美托咪定对气道高反应和气道炎症的缓解作用;<br>　　4、右美托咪定对小鼠气道高反应和气道炎症的缓解作用可能部分经由α2肾上腺素能受体介导。