检索历史 清除

摘要肝脏作为代谢的中枢器官，是机体进行糖异生的主要场所。糖异生的过度激活会引起体内代谢紊乱最终导致2型糖尿病(Type2DiabetesMellitus，T2DM)的发生。磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PhosphoenolpyruvateCarboxykinase，PEPCK)是肝脏糖异生途径的一个限速酶，有文献报道糖尿病模型小鼠在感染PEPCKshRNA腺病毒后，极大改善了小鼠的高血糖和高胰岛素血症等不良状况。哺乳动物不育系20样激酶1(MammalianSterile20-ikeKinase1，MST1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为Hippo信号通路的核心成分之一，主要参与调节细胞增殖和周期、促进细胞凋亡、抑制肿瘤生长等生物过程。已经有研究揭示了MST1可以通过沉默交配型信息调节因子2同源蛋白1(SilentMatingTypeInformationRegulation2homolog1，SIRT1)抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c），提高抗氧化基因的表达进而调控肝脏的脂代谢。但是关于MST1在肝脏糖代谢方面的研究还较少。我们的研究发现，与db/m小鼠相比，Mst1mRNA在糖尿病模型db/db小鼠肝脏组织中的表达显著升高。在小鼠肝原代细胞过表达MST1促进了葡萄糖的输出。MST1可以通过增加Pepck启动子活性来促进其mRNA水平的表达。通过干扰实验我们还发现MST1促进PEPCK的表达依赖于FOXO1。此外，相比于野生型小鼠，全身敲除Mst1小鼠（Mst1-/-小鼠）显示体重减轻，耗氧量、二氧化碳产生量和产热均增加，代谢能力得到改善，但葡萄糖耐量和胰岛素敏感性未改变。本研究将Hippo通路的核心组分之一MST1与小鼠肝脏糖异生途径相联系，为未来糖尿病预防和临床诊疗提供新的理论基础和靶点。