检索历史 清除

摘要实体瘤作为一种主要的癌症种类，常采用手术，化疗和/或放疗相结合的方法治疗。然而，传统的放化疗面临许多挑战，如耐药性，不良反应及可导致癌症患者死亡率增高。因此，在过去的十年中，癌症治疗的新靶点相继出现，包括基于组织学亚型的治疗方法和以肿瘤微环境为靶点的治疗方法。同时也出现了肿瘤治疗的另一个替代靶点:肿瘤的血管系统（肿瘤血管系统在实体瘤的发生发展，进展，侵袭和转移中起着至关重要的作用）。然而，血管的破坏会严重影响治疗药物及机体免疫细胞向实体瘤的输送。更重要的是患者机体的免疫系统对肿瘤细胞的攻击也主要依赖肿瘤血管对免疫细胞向肿瘤内部的输送。随后出现的肿瘤免疫治疗在临床上取得了显著的效益，但是由于实体瘤的血管匮乏特性，肿瘤免疫治疗对实体瘤并没有出现显著的效果。所以我们猜想是否可以适当增加肿瘤血管密度从而增强肿瘤免疫治疗的效果。所以首先要理解在肿瘤发生期间，血管的生长规律与宿主机体免疫系统之间的关系。<br>　　在本文中，我们首先探究了肿瘤血管新生与机体免疫系统之间的变化规律。通过建立4T1-BALB/c异体肿瘤模型，测定肿瘤发生过程中瘤内血红蛋白含量的变化规律，荷瘤小鼠外周血和脾脏中T细胞、MDSCs含量的变化规律，我们发现，当荷瘤小鼠免疫机能降到最低点时，肿瘤血管才开始大规模新生。因此，我们猜想这种现象的原因是:在肿瘤发生初期，宿主机体相继发生免疫应答，向肿瘤部位输送免疫细胞抵抗肿瘤发生。所以为了躲避免疫细胞的攻击，在这个时期内肿瘤并没有发生大规模血管新生。当机体的免疫机能被肿瘤细胞分泌的抑炎因子抑制到最低点时，肿瘤才发生大规模血管新生。接下来我们通过建立4T1-裸鼠异体肿瘤模型验证我们的猜想，我们发现此肿瘤模型的瘤内血红蛋白含量在肿瘤发生初期是持续上升的趋势。结果表明裸鼠的免疫缺陷允许肿瘤血管在初期持续新生，验证了我们猜想的正确性。<br>　　在接下来的研究中，我们证明了可以利用上述肿瘤血管新生规律抑制肿瘤生长，即在肿瘤尚未“准备”好时，增加肿瘤内部血管数量，从而增加免疫细胞的浸润，达到了抑制肿瘤生长的效果。通过建立B16F10-C57、Heps-ICR和Heps-C57三种异体肿瘤模型，在肿瘤发生初期，利用bFGF瘤内给药，增加肿瘤内部血管密度，观察肿瘤的生长状况。实验结果表明肿瘤发生初期，bFGF可以增加瘤内血管密度，从而通过促进瘤内T细胞的浸润来抑制肿瘤的生长。接下来，我们通过bFGF和anti-PD-1联合给药，探究了在肿瘤发生初期，bFGF可通过增加肿瘤血管密度，促进经anti-PD-1改造后的T细胞向肿瘤内部的输送，从而增强anti-PD-1的抗实体瘤疗效。<br>　　综上所述，我们首次探究出肿瘤血管生长与宿主机体免疫应答的规律，并证明可以通过增加肿瘤血管密度增强肿瘤免疫治疗的疗效。我们的发现表明，肿瘤血管在肿瘤发生过程中扮演着双刃剑的角色，为将血管作为靶点的肿瘤疗法提供了新的线索。