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摘要背景<br>　　系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus，SLE）是典型的以表达抗双链DNA(double-strandedDNA，dsDNA)抗体为特征的自身免疫性疾病。SLE可累及全身各系统、各器官，目前大部分治疗上都存在着治疗费用高昂、感染风险增高以及疗效不满意等缺点，因此，探究其发病机制对研究新的治疗策略极其重要。<br>　　在SLE的致病机制中，dsDNA在SLE的发病或者病情发展起着重要作用，有临床研究表明SLE患者外周血DNA水平较健康者升高。dsDNA产生的途径众多，可能来源于凋亡细胞、坏死细胞以及病毒、细菌感染等。dsDNA参与狼疮的发病机制有很多，例如其免疫原性诱导产生抗dsDNA抗体，dsDNA通过活化浆细胞样树突状细胞(pDC)的TLR9受体依赖的或非依赖的途径产生Ⅰ型干扰素，或者以中性粒细胞胞外诱捕网形式对血管的损伤等途径参与SLE的发病。<br>　　近年来发现干扰素诱导基因家族也通过识别dsDNA参与系统性红斑狼疮的发病，包括IFI16、黑素瘤缺乏因子2(AbsentInMelanoma2，AIM2)等。AIM2是干扰素诱导基因表达的蛋白之一，已有部分临床资料发现外周血白细胞AIM2mRNA的高表达与SLE患者病情严重程度成正相关。<br>　　此外，脉管系统是系统性红斑狼疮的重要靶器官，几乎所有进行肾活检的SLE患者均存在不同程度的肾小球损害;有体外研究表明DNA可损伤血管内皮细胞，故dsDNA对肾小球血管内皮细胞的损伤可能是SLE患者普遍存在肾脏受累的原因之一。所以本课题以此为切入点探究系统性红斑狼疮可能的发病机制之一。<br>　　目的<br>　　1、明确在Pristane诱导的狼疮小鼠模型中肾小球AIM2表达是否升高以及阻断AIM2后是否能减轻狼疮小鼠模型的病情;<br>　　2、明确阻断AIM2后Pristane诱导的狼疮小鼠模型肾脏肾小球内细胞类型的变化;<br>　　3、明确dsDNA是否通过活化AIM2炎症小体进而损伤内皮细胞。<br>　　方法<br>　　在野生型小鼠及AIM2基因敲除鼠通过腹腔注射Pristane建立狼疮小鼠模型，使用ELISA检测小鼠血清炎症因子水平，试剂盒测定dsDNA浓度，并对肾脏进行HE染色以及免疫荧光、免疫组化染色等方法判断狼疮小鼠病情，以明确肾小球内细胞类型的变化情况。在体外通过脂质体转染用dsDNA刺激内皮细胞，通过WesternBlot、免疫荧光、流式细胞技术等方法并明确其损伤类型。<br>　　结果<br>　　敲除AIM2能减轻Pristane诱导狼疮小鼠肾脏病理损害;同时发现狼疮小鼠肾小球内内皮细胞减少，而伴随系膜细胞增生，并有AIM2、GSDMD等蛋白表达升高;敲除AIM2后显著逆转上述指标变化。体外实验发现DNA可能通过活化AIM2炎症小体引起内皮细胞发生焦亡从而损伤内皮细胞。<br>　　结论<br>　　1、在Pristane诱导的狼疮小鼠模型中，肾小球内AIM2炎症小体表达升高，肾小球内内皮细胞减少;<br>　　2、通过敲基因方式阻断AIM2炎症小体能减轻Pristane诱导的狼疮小鼠肾脏病理损害;<br>　　3、DNA体外损伤内皮细胞的方式可能是通过活化AIM2炎症小体引起内皮细胞发生焦亡。