检索历史 清除

摘要Pacritinib是一种JAK2(Janus kinase2)和Fms样酪氨酸激酶-3(Fms-like tyrosine kinase3，FLT3)抑制剂。JAK2属于JAK家族成员中的一种，是非受体酪氨酸激酶，JAK2与信号转导及转录激活子(Signal transducer and activator of transcription，STAT)共同参与细胞因子的信号转导，调控下游信号的产生。FLT3是一种Ⅲ类受体酪氨酸激酶，在造血和非造血细胞的生长中发挥着重要作用。Pacritinib最早于2007年由新加坡生物科技公司(S·BIO)研制，2012年经CTI生物制药公司(CTI BioPharma Corp.)收购后继续开发。2014年8月美国食品药品监督管理局(United States Food and Drug Administration，FDA)授予Pacritinib快速审评通道的资格，并于2021年受理了其新药申请(New drug application，NDA)。2022年2月在美国获得FDA批准用于治疗血小板减少症的骨髓纤维化患者。<br>　　Pacritinib是一个大环状小分子化合物，结构中含有一个特殊的反式双键。在合成过程中因其大环的构建涉及分子内反应，因此存在分子间的副反应，这对大环状小分子化合物的合成提出了巨大挑战。有关Pacritinib合成方法的报道多使用烯烃复分解反应“关环”，导致生成物存在顺反异构体(E/Z)，极性相似难以分离纯化。因此，本论文希望对Pacritinib的合成方法开展深入的研究，使用新的关环策略实现Pacritinib的合成，为Pacritinib的工业化生产提供有益的借鉴。<br>　　本研究中，首先对Pacritinib现有合成路线进行调研，总结与分析现有合成路线的异同、优势以及可能存在的不足，确定了“合成路线一”为本课题拟开展合成方法优化的反应路线，通过实验复核“合成路线一”后，针对其收率低，反应步骤多等问题分别从反应条件和反应步骤两个方面进行初步工艺优化。针对反应收率低的问题(实际的总收率仅为5.9％)，对“合成路线一”中的四个反应类型(分别是Suzuki-Miyaura反应、Williamson醚合成反应、芳香亲核取代反应和烯烃复分解反应)进行相关参数的优化，使反应收率分别从19.2％、59.7％、39.9％和42.5％提高到88.9％、83.7％、61.3％和90.8％，其结果是将“合成路线一”的总收率提高到29.2％;针对反应步骤多的问题，通过将分两步反应的烯丙基溴合并在同一步反应中、将醛基和硝基同时还原以及使用N-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐简化反应步骤，使总反应步骤由9步缩短为6步。<br>　　其次，针对“合成路线一”中使用烯烃复分解反应进行“关环”造成产物存在顺反异构体(E/Z)的问题，运用逆合成分析法，使用含有反式双键的原料反式-1，4-二溴-2-丁烯设计了“新路线Ⅰ”，并开展实验验证其可行性，经不断调整与改进，共设计了5条合成路线，依次为“新路线Ⅰ”、“新路线Ⅱ”、“新路线Ⅲ”、“新路线Ⅳ”和“新路线Ⅴ”，其中“新路线Ⅴ”可以实现Pacritinib的合成，该合成路线中使用中间体LH-9和反式-1，4-二溴-2-丁烯通过亲核取代反应进行“关环”，总反应步骤为12步，总收率为4.7％。<br>　　最后，针对其反应步骤多的问题，继续对“新路线Ⅴ”进行优化。分析了“新路线Ⅴ”的合成路线，该路线使用了叔丁基二甲基氯硅烷(tert-butyldimethylchlorosilane，TBSC1)对中间体3和中间体7进行保护，增加了反应步骤。因此，将原料3-羟甲基苯硼酸替换成含有醛基的原料3-甲酰基苯硼酸，避免了TBSC1的使用，使反应步骤由12步缩短为8步，与“合成路线一”相比由9步缩短为8步。<br>　　综上所述，本论文对Pacritinib的合成路线进行研究。通过调研文献，分析不同合成路线的优缺点，根据“合成路线一”的合成方法开展实验复核，针对其存在的问题提出解决办法并开展相关研究。1)针对反应收率低的问题设置相关参数对反应条件进行优化，使反应收率有了大幅度的提高;2)针对反应步骤多的问题设计新的合成路线缩短反应步骤;3)针对产物中存在顺反异构体(耽)的问题，开发了一种新的Pacritinib合成方法，新的合成方法使用中间体LH-9通过分子内的亲核取代反应与含有反式双键的原料反式-1，4-二溴-2-丁烯进行“关环”，使产物不存在顺反异构体，且反应条件更加温和，反应步骤更短。