检索历史 清除

摘要磷脂是细胞膜的主要成分，在组成细胞膜的磷脂中磷脂酰胆碱(PC)含量最高。生物体内的磷脂经Kennedy途径从头合成，其中70％以上的新生磷脂需要经过磷脂重塑途径(Lands cycle)，经历脱酰化-再酰化的过程，将sn-2位的酰基更替。其中PC的再酰化由溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶(LPCAT)催化，在已知的四个LPCAT成员中，LPCAT3能够优先将多不饱和酰基引入溶血磷脂酰胆碱的sn-2位置，从而增加生物膜多不饱和磷脂的丰度，进而调节膜的流动性和膜蛋白的功能。LPCAT3是LPCAT在代谢组织中的主要亚型，也是肠道和肝脏中的主要磷脂重塑酶。LPCAT3缺乏可引起脂蛋白代谢异常，胰岛素敏感性增加，以及炎症反应和动脉粥样硬化的发生。新的研究证据显示，多不饱和脂肪的氧化和铁死亡有密切联系，LPCAT3可通过向生物膜内引入多不饱和磷脂来调控细胞死亡。前人工作显示，LPCAT3不仅具有LPCAT活性，还具有溶血磷脂酰丝氨酸酰基转移酶(LPSAT)和溶血磷脂酰乙醇胺酰基转移酶(LPEAT)活性，可以将多不饱和酰基引入多种生物膜磷脂中。结合晶体X射线衍射技术和冷冻电镜技术测定了LPCAT3在无底物结合，酰基供体结合和酰基受体结合状态下的多构象结构。LPCAT3在冷冻电镜结构中以一种不寻常的“非接触”二聚体形式存在，使其不同于已报道的任何膜结合酰基转移酶的结构。在LPCAT3结构中存在一个“T型催化腔室，底物溶血磷脂酰胆碱和花生四烯酰辅酶A分子位于靠近催化中心的两个通道中，腔室中的“侧袋”结构为花生四烯酰辅酶A长长的酰基提供了容身之处。对LPCAT3的结构和功能分析揭示了溶血磷脂酰胆碱再酰化的分子机制以及对多不饱和酰基底物的选择性的结构基础。详细的底物进入和结合信息将有助于针对高脂血症和动脉粥样硬化等磷脂重塑相关代谢疾病的药物发现，同时还为细胞铁死亡的调控提供新的研究思路。