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摘要本文从以下两部分进行阐述：<br>　　第一部分:RNA m6A甲基化修饰调节因子在乳腺癌中的表达及临床预后价值<br>　　背景:RNA m6A甲基化修饰影响着乳腺癌的发生、发展和转移。然而，m6A甲基化修饰在乳腺癌中的临床表达特征以及与预后之间的关系特点尚不明确。因此，本文的研究目的旨在探索m6A甲基化修饰与乳腺癌患者的临床病理特征间的关系，并发掘其潜在的生物学特征及相关通路机制。<br>　　方法:本文共选取3个公共数据集和1个临床数据集，公共数据集为:来自癌症基因组图谱(the cancer genome atlas，TCGA)数据集的乳腺癌患者样本1091例和正常乳腺癌旁样本113例;来自国际乳腺癌分子分类学协会(molecular taxonomy of breast cancer international consortium，METABRIC)数据集的乳腺癌患者样本1985例，以及来自Kaplan-Meier Plotter网站的乳腺癌数据集1764例和临床数据集的乳腺癌患者134例。收集了这些队列的资料数据，并进一步探讨了28个RNA m6A甲基化修饰调节因子在乳腺癌中的遗传表达特征、基因与基因间相互作用、基因突变情况、拷贝数变异情况以及纳入患者的临床病理和预后特点。<br>　　结果:在乳腺癌中，m6A相关调节因子在癌组织和邻近的癌旁组织中的表达有显著差异;上调的调节因子分别为:IGF2BP1、IGF2BP3、RBM15、CBLL1、KIAA1429、FXR1、ELAVL1、NSUN2、ABCF1、LRPPRC、YTHDF2、YTHDF1、HNRNPA2B1和EIF4G2。下调的调节因子分别是:IGF2BP2、METTL14、METTL16、ZC3H13、YTHDC1、WTAP和EIF3A。同时，在不同的乳腺癌分子亚型中也存在差异。同时本文也展示了28个m6A调节因子间的相互作用。在本研究中，发现KIAA1429的突变频率最高。在乳腺癌患者中，可以观察到m6A相关调节因子具有拷贝数变异。m6A相关调节因子的表达与乳腺癌的生存预后相关。在乳腺癌患者中，CBLL1的高表达与较好的预后相关。功能分析显示，CBLL1在乳腺癌中与ESR1相关信号通路、凋亡相信号关通路、细胞周期通路和免疫相关通路相关。<br>　　结论:RNA m6A甲基化修饰可调节乳腺癌的基因表达，从而影响乳腺癌患者的临床病理特征和生存结局。CBLL1可能是一个潜在的乳腺癌预后相关的生物学标志物。<br>　　第二部分:HER2/CEP17比值在HER2阳性早期乳腺癌中的预后价值<br>　　背景:在乳腺癌患者中，经荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)确定为人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2，HER2）阳性的患者，需要行进一步的抗HER2治疗。在本文中，我们的目的是探讨在HER2阳性早期乳腺癌患者中，HER2与第17号染色体计数探针(centromeric probe for chromosome17，CEP17)的比值是否与乳腺癌患者的生存预后相关。<br>　　方法:收集自2010年1月至2011年12月就诊于本院并接受过FISH检测的乳腺癌患者。采用Kaplan-Meier生存曲线法、单因素和多因素COX比例风险模型评估了HER2/CEP17比值与患者的无病生存时间（disease-free survival，DFS）和总生存时间(overall survival，OS)之间的关系。<br>　　结果:研究共纳入符合筛选标准的HER2阳性乳腺癌患者共计267例，145例患者接受了曲妥珠单抗的治疗;另有122例患者未接受曲妥珠单抗的治疗。本研究的中位随访时间10.3年（四分位数法为:9.4-10.8年）。其中，HER2/CEP17比值＞7.0定义为HER2超高阳性组;HER2/CEP17比值≤7.0定义为HER2正常阳性组。本研究发现，HER2超高阳性组与HER2正常阳性组两组间患者的临床病理特征的基线平衡。同时，在纳入研究的所有患者中，不同HER2/CEP17比值组患者的DFS和OS无统计学差异;在未接受曲妥珠单抗治疗的患者中，两组患者的DFS和OS也无统计学差异（即P值均＞0.05）。然而，在接受过曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中，Kaplan-Meier生存曲线显示:HER2超高阳性组的DFS低于HER2正常阳性组(P=0.034)，但其OS与HER2正常阳性组无差异。同时，多因素COX比例风险模型也显示:HER2超高阳性患者的DFS差于HER2正常阳性组的患者(HR=2.44，95％CI=1.02-5.83;P=0.04)。<br>　　结论:在早期HER2阳性乳腺癌患者中，若既往患者接受了曲妥珠单抗的治疗，HER2超高阳性患者的预后比HER2正常阳性患者的预后要差;但若患者既往未接受曲妥珠单抗的治疗就不存在这种生存差异。HER2/CEP17的比值可作为早期HER2阳性乳腺癌患者潜在的预测预后的生物标志物。