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摘要背景与目的<br>　　肺癌的发病率在全球范围内居前位。虽然在过去的五年里肺癌在美国的发病率逐年下降，但在我国范围内发病率仍呈上升趋势，我国肺癌的发病率与死亡率仍居前位。大部分患者在确诊时因为出现了远处转移而失去了手术切除的机会，对人类身体健康造成极大威胁。随着时间的推移，人类发现了多个致癌驱动基因，其中表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）为最常见的突变类型，约40％-55％亚裔非小细胞肺癌患者存在该突变。基于分子检测的靶向治疗逐渐成为了EGFR驱动基因阳性肺癌患者的一线治疗方案，并大大提高了患者的生存期。但是，耐药是靶向治疗不可避免的问题。如何克服耐药，如何为耐药后患者选择合适的治疗模式，是驱动基因阳性肺癌患者亟待解决的主要问题。<br>　　免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors，ICIs)是肿瘤领域的又一革新性疗法，可提高晚期肺癌患者的生存时间。但是研究表明EGFR突变患者免疫治疗疗效较差，并且临床发现ICIs单药治疗存在缓解率较低的问题。临床前研究表明抗血管生成药物以诱导肿瘤血管正常化的方式重塑免疫微环境，减少免疫抑制代谢物的蓄积，促进免疫细胞的分化和成熟，增加免疫细胞浸润，与ICIs联用可以增加疗效。本研究目的在于探讨应用程序性细胞死亡因子-1(programmedcelldeathprotein1，PD-1)抗体与抗血管生成药物联合治疗晚期存在EGFR突变且酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）耐药患者的疗效与安全性问题，并依据临床特征筛选出优势人群。<br>　　方法<br>　　回顾性分析2018年1月至2021年6月就诊于郑州大学第一附属医院组织病理学或细胞病理学确诊为非小细胞肺癌、经基因检测发现EGFR突变的住院患者。所有患者在使用EGFR-TKI后病情进展，三线或以上使用PD-1抗体联合抗血管生成药物治疗。患者联合治疗前根据美国东部肿瘤协作组体力状况评分。至少每两周期以胸腹部CT及头颅MRI的方式进行疗效评价，使用实体瘤疗效评价标准V1.1计算入组病例的无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)、客观反应率(objectiveresponserate，ORR)与疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)。每次入院前以通用不良事件术语标准V5.0为基础评价安全性。使用卡方检验或Fisher精确检验法进行EGFR基因突变亚型与联合治疗疗效的分析，以Kaplan-Meier法进行临床特征与PFS相关性分析，以log-rank检验比较，并使用Cox回归法进行PFS的多因素分析。<br>　　结果<br>　　1.EGFR基因突变亚型与联合治疗疗效的相关性:本研究共纳入66例患者，男性24例，女性42例;年龄34-84岁，中位年龄为57.5岁。66例患者均具有可评价病灶，所有患者的ORR与DCR分别为19.7％与75.8％。EGFR2IL858R突变患者的ORR与DCR略高于EGFR19del亚组但均无统计学意义(20.O％vs18.5％,X2=0.021,P=0.884;74.3％vs74.1％,X2=0.001,P=0.985).EGFRT790M突变患者的DCR与其余EGFR突变亚型患者并无统计学差异(65％vs80.4％，x2=1.808，P=0.179)，但ORR明显低于其余EGFR突变亚型患者并且有统计学差异(0vs28.3％，P=0.006)。<br>　　2.EGFR突变亚型、临床特征与PFS之间的关系:所有患者的PFS为5.0个月(95％CI:4.4-5.6);20例患者合并有T790M突变，此类患者的mPFS为2.8个月。<br>　　单因素分析结果显示治疗线数、T790M基因突变状态与PFS存在差异。COX回归多因素分析结果显示T790M基因突变状态是PFS相关的唯一变量(P=0.042)。此外，EGFR19del与EGFR21L858R突变的NSCLC患者，二者PFS差异无统计学意义(X2=0.706，P=0.401)。<br>　　3.最常见的不良反应包括乏力、体重下降、食欲下降、腹泻，均为Ⅱ级不良反应。Ⅲ级不良反应中常见的是骨髓抑制、甲状腺功能减退症，未发现致死不良事件。总体安全可靠。<br>　　结论<br>　　1.PD-1抗体联合抗血管生成药物在本研究表现出良好的抗肿瘤活性与耐受性。所有研究患者的mPFS为5.0个月(95％CI:4.4-5.6)，ORR与DCR分别为19.7％与75.8％。<br>　　2.T790M突变野生型的患者ORR更高，PFS更长。<br>　　3.PD-L1表达水平的高低不能预测联合治疗的疗效。