换一批
换一批摘要维生素C与人类健康息息相关。除了作为抗氧化剂和免疫增强剂，维生素C还是表观遗传调控剂，通过参与表观遗传修饰的重编程影响细胞、器官的发育及功能状态。作为维生素C重吸收的重要器官，肾脏与体内的维生素C水平密切相关。维生素C缺乏常见于已经发生肾脏损伤的危重患者，但其对肾脏状态的影响尚不清楚。肾脏的结构高度复杂且表观遗传修饰丰富，但是目前对维生素C缺乏如何在表观遗传调控层面上调节肾脏细胞和分子内稳定性的机制仍不清楚，补充维生素C是否能够降低肾脏损伤的风险仍然是未知的。<br> 本研究以维生素C缺乏小鼠(Gulo-/-)作为研究对象，证明了维生素C缺乏会导致急性肾小管坏死。通过单细胞RNA测序、全基因组亚硫酸氢盐测序和甲基化RNA免疫沉淀测序，在维生素C缺乏的。肾脏中识别到一个损伤的S3近端小管细胞群，伴随着肾脏组织全局性的DNA/RNA高甲基化。整合分析发现，近端小管细胞和开窗内皮细胞分别为受DNA/RNA高甲基化修饰影响最大的细胞类型。结合小鼠近端小管上皮细胞系的细胞学实验和基于单细胞RNA测序数据的细胞间通讯分析，证实DNA/RNA甲基化修饰通过这两种细胞类型参与肾小管的坏死以及调控缺氧等通路。此外，缺乏维生素C的肾脏中DNA高甲基化先于急性肾小管坏死的组织学表型发生，暗示了DNA表观遗传的改变可能驱动疾病的发生发展。最值得注意的是，预防性补充抗氧化型维生素C衍生物——磷酸酯镁可促进肾脏DNA去甲基化，并阻止顺铂诱导的急性肾小管坏死进展。<br> 综上所述，本课题揭示了维生素C缺乏导致肾损伤的DNA/RNA甲基化调控机制，为维生素C作为表观遗传调节剂维持肾脏内稳定性提出新的见解和思路，并为其在预防危重患者的肾脏损伤作用上提供了重要的科学依据。
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