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摘要与正常组织相比，肿瘤在进化过程中形成了独特的微环境。肿瘤微环境(TME)是培养癌细胞的土壤，它深刻影响肿瘤的发生和生长。由于肿瘤比正常组织增殖和代谢更快，TME通常表现为偏酸性、高表达的过氧化氢(H2O2)、高水平的酶和谷胱甘肽(GSH)及严重的缺氧状态。TME独特的生理特点可促进肿瘤血管生成和转移，导致治疗耐药，但同时也可作为刺激源对肿瘤进行特异性的杀伤。因此，设计TME响应的智能纳米体系对癌症的高效特异治疗具有重大的意义。<br>　　为此，本论文开展了以下工作:<br>　　(1)构建了pH/H2O2双刺激响应型抗肿瘤纳米复合体系ZIF-8@Mn-PDA(ZMP)，用于实现近红外(NIR)激发的光热治疗(PTT)/化学动力治疗(CDT)/离子干扰治疗(IIT)。首先合成了形貌均匀的ZIF-8，随后将ZIF-8用Mn掺杂的聚多巴胺(PDA)包覆。合成的ZMP具有良好的光热性能，在808 nm的激光照射下产生高温杀死癌细胞，实现PTT。在肿瘤酸性环境下，ZMP可释放出Zn2+和Mn2+，Zn2+可以破坏线粒体的功能，刺激活性氧的产生，诱导癌细胞死亡，实现了良好的IIT效果;同时，Mn2+可以催化TME中过表达的H2O2生成羟基自由基(·OH)，介导CDT。研究表明，ZMP纳米复合体系具有良好的生物相容性，对宿主器官和组织有较低毒性;体外和体内抗肿瘤实验表明，在808 nm的NIR激发下，该纳米复合体系实现了PTT/CDT/IIT的联合治疗，有效的抑制了肿瘤的生长。<br>　　(2)构建了pH/H2O2响应的纳米复合体系Co/ZIF-8/ICG/Pt (CZIP)，用于克服肿瘤乏氧，实现增强的光动力治疗(PDT) /CDT的联合治疗。在808 nm的激光照射下，光敏剂吲哚菁绿(ICG)可以产生单线态氧(1O2)介导PDT,诱导癌细胞凋亡。同时，负载的Pt催化TME中过表达的H2O2生成O2，缓解肿瘤缺氧，并促进PDT诱导的1O2产生。此外，纳米粒子可以在TME中降解释放Co2+。释放的Co2+可与H2O2反应生成·OH用于CDT。CZIP具有较高的生物安全性，且能有效的抑制肿瘤生长，将为癌症治疗提供新的途径。<br>　　(3)构建了pH/H2O2/GSH响应的MnSiO3-Pt@BSA-Ce6 (MPBC)纳米复合体系，用于缓解肿瘤乏氧，实现MRI成像引导的增强的声动力治疗(SDT)/CDT的联合治疗。在超声辐照下，Ce6可通过SDT产生1O2诱发癌症细胞凋亡;负载的Pt具有过氧化氢酶样活性，可将TME中过表达的H2O2催化生成O2，生成的O2可以缓解肿瘤乏氧并促进1O2产生，增强SDT效果;同时，MnSiO3纳米球在酸性和GSH中可降解，释放出的Mn2+不仅能催化H2O2产生·OH用于CDT，而且可以进行MRI成像。体外体内的研究表明，基于MPBC的联合疗法可以安全有效的杀死肿瘤，在临床应用上有很大的潜力。